სიახლეები

ონკოლოგიურ კვლევაში, რთული შედეგების საზომები, როგორიცაა პროგრესირებისგან თავისუფალი გადარჩენა (PFS) და დაავადებისგან თავისუფალი გადარჩენა (DFS), სულ უფრო ხშირად ცვლის საერთო გადარჩენის (OS) ტრადიციულ საბოლოო წერტილებს და აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის (FDA) და ევროპის მედიკამენტების სააგენტოს (EMA) მიერ წამლის დამტკიცების ძირითად საფუძვლად იქცა. ეს საზომები აუმჯობესებს კლინიკური კვლევების ეფექტურობას და ამცირებს ხარჯებს მრავალი მოვლენის (მაგ., სიმსივნის ზრდა, ახალი დაავადება, სიკვდილი და ა.შ.) ერთ დროიდან მოვლენამდე საბოლოო წერტილში გაერთიანებით, თუმცა ისინი ასევე პრობლემებს ქმნის.

სიმსივნის საწინააღმდეგო კლინიკური კვლევების საბოლოო წერტილების ცვლილებები

1970-იან წლებში FDA იყენებდა ობიექტური პასუხის მაჩვენებელს (ORR) კიბოს სამკურნალო პრეპარატების დამტკიცებისას. მხოლოდ 1980-იან წლებში აღიარეს ონკოლოგიური პრეპარატების საკონსულტაციო კომიტეტმა (ODAC) და FDA-მ, რომ გადარჩენის, ცხოვრების ხარისხის, ფიზიკური ფუნქციისა და სიმსივნესთან დაკავშირებული სიმპტომების გაუმჯობესება არ შეესაბამებოდა ORR კორელაციებს. ონკოლოგიურ კლინიკურ კვლევებში, OS უკეთესი კლინიკური საბოლოო წერტილია პირდაპირი კლინიკური სარგებლის გასაზომად. მიუხედავად ამისა, ORR კვლავ რჩება საერთო ალტერნატიულ კლინიკურ საბოლოო წერტილად კიბოს სამკურნალო პრეპარატების დაჩქარებული დამტკიცების განხილვისას. რეფრაქტერული სიმსივნეების მქონე პაციენტებში ერთმხრივ კვლევებში, ORR ასევე კონკრეტულად განიხილება, როგორც პირველადი კლინიკური საბოლოო წერტილი.

1990-დან 1999 წლამდე FDA-ს მიერ დამტკიცებული კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატების კვლევების 30 პროცენტში პირველად კლინიკურ საბოლოო წერტილად საერთო გადარჩენის მაჩვენებელი გამოიყენებოდა. მიზნობრივი თერაპიის ევოლუციასთან ერთად, შეიცვალა კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატების შესაფასებლად გამოყენებული პირველადი კლინიკური საბოლოო წერტილებიც. 2006-დან 2011 წლამდე ეს რიცხვი 14.5 პროცენტამდე შემცირდა. რადგან პირველად საბოლოო წერტილად საერთო გადარჩენის მქონე კლინიკური კვლევების რაოდენობა შემცირდა, უფრო ხშირი გახდა ისეთი კომბინირებული საბოლოო წერტილების, როგორიცაა პროგრესირებადი სიცოცხლის ხანგრძლივობა და სიცოცხლისგან თავისუფალი დრო, გამოყენება. ამ ცვლილებას განაპირობებს დაფინანსება და დროის შეზღუდვები, რადგან საერთო გადარჩენის მაჩვენებელი უფრო ხანგრძლივ კვლევებს და პაციენტთა რაოდენობას მოითხოვს, ვიდრე პროგრესირებადი სიცოცხლის ხანგრძლივობა და სიცოცხლისგან თავისუფალი დრო. 2010-დან 2020 წლამდე ონკოლოგიაში რანდომიზებული კონტროლირებადი კვლევების (RCTS) 42%-ში პირველად საბოლოო წერტილად პროგრესირებადი სიცოცხლის ხანგრძლივობაა. 2008-დან 2012 წლამდე FDA-ს მიერ დამტკიცებული სიმსივნის საწინააღმდეგო პრეპარატების 67% ალტერნატიულ საბოლოო წერტილებზე იყო დაფუძნებული, რომელთაგან 31% - პროგრესირებად სიცოცხლის ხანგრძლივობაზე ან სიცოცხლისგან თავისუფალი დროზე დაფუძნებულ დაავადებაზე. FDA ამჟამად აღიარებს DFS-ისა და PFS-ის კლინიკურ სარგებელს და ნებას რთავს მათ გამოყენებას, როგორც პირველად საბოლოო წერტილებს მარეგულირებელი ორგანოების მიერ დამტკიცების მოლოდინში მყოფ კვლევებში. FDA-მ ასევე გამოაცხადა, რომ PFS-ისა და სხვა ალტერნატიული საბოლოო წერტილების გამოყენება შესაძლებელია სერიოზული ან სიცოცხლისთვის საშიში დაავადებების სამკურნალო პრეპარატების დამტკიცების დასაჩქარებლად.

საბოლოო წერტილები განვითარდება არა მხოლოდ ახალი თერაპიების შემუშავების, არამედ ვიზუალიზაციისა და ლაბორატორიული ტესტირების მეთოდების გაუმჯობესების პარალელურად. ამას ადასტურებს ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის (WHO) კრიტერიუმების მყარი სიმსივნეების ეფექტურობის შეფასების RECIST კრიტერიუმებით (RECIST) ჩანაცვლება. როდესაც კლინიცისტები სიმსივნეების შესახებ მეტს შეიტყობენ, მომავალში შესაძლოა სტაბილურად მიჩნეულ პაციენტებს მიკრომეტასტაზები აღმოაჩნდეთ. მომავალში, ზოგიერთი საბოლოო წერტილი შეიძლება აღარ იქნას გამოყენებული და ახალი საბოლოო წერტილები შეიძლება წარმოიშვას წამლის დამტკიცების უსაფრთხოდ დასაჩქარებლად. მაგალითად, იმუნოთერაპიის აღზევებამ განაპირობა ახალი შეფასების სახელმძღვანელო პრინციპების შემუშავება, როგორიცაა irRECIST და iRECIST.

კომპოზიტური საბოლოო წერტილის მიმოხილვა

კომბინირებული საბოლოო წერტილები ფართოდ გამოიყენება კლინიკურ კვლევებში, განსაკუთრებით ონკოლოგიასა და კარდიოლოგიაში. კომბინირებული საბოლოო წერტილები აუმჯობესებს სტატისტიკურ სიმძლავრეს მოვლენების რაოდენობის გაზრდით, საჭირო ნიმუშის ზომის, დაკვირვების დროისა და დაფინანსების შემცირებით.
კარდიოლოგიაში ყველაზე ფართოდ გამოყენებული კომბინირებული საბოლოო წერტილი არის ძირითადი გვერდითი გულ-სისხლძარღვთა მოვლენები (MACE). ონკოლოგიაში, PFS და DFS ხშირად გამოიყენება საერთო გადარჩენის (OS) პროქსიებად. PFS განისაზღვრება, როგორც დრო რანდომიზაციიდან დაავადების პროგრესირებამდე ან სიკვდილამდე. მყარი სიმსივნის პროგრესირება ჩვეულებრივ განისაზღვრება RECIST 1.1 სახელმძღვანელო პრინციპების შესაბამისად, მათ შორის ახალი დაზიანებების არსებობა და სამიზნე დაზიანებების გაფართოება. მოვლენების გარეშე გადარჩენა (EFS), DFS და რეციდივის გარეშე გადარჩენა (RFS) ასევე გავრცელებული კომბინირებული საბოლოო წერტილებია. EFS გამოიყენება ნეოადიუვანტური თერაპიის კვლევებში, ხოლო DFS - ადიუვანტური თერაპიის კლინიკურ კვლევებში.

სხვადასხვა თერაპიების განსხვავებული ეფექტები ნაერთის საბოლოო წერტილებზე

მხოლოდ რთული შედეგების შესახებ ინფორმაციის მიწოდებამ ასევე შეიძლება გამოიწვიოს იმ ვარაუდის მიცემა, რომ მკურნალობის ეფექტი ვრცელდება თითოეულ კომპონენტ მოვლენაზე, რაც სულაც არ არის აუცილებელი სიმართლე. რთული საბოლოო წერტილების გამოყენებისას მთავარი ვარაუდია, რომ მკურნალობა კომპონენტებს მსგავსი გზით შეცვლის. თუმცა, სიმსივნის საწინააღმდეგო თერაპიის გავლენა ისეთ ცვლადებზე, როგორიცაა პირველადი სიმსივნის ზრდა, მეტასტაზები და სიკვდილიანობა, ზოგჯერ საპირისპირო მიმართულებით მიდის. მაგალითად, მაღალტოქსიკურმა პრეპარატმა შეიძლება შეამციროს სიმსივნის გავრცელება, მაგრამ გაზარდოს სიკვდილიანობა. ეს იყო შემთხვევა BELLINI კვლევაში, რომელშიც მონაწილეობდნენ პაციენტები რეციდივის/რეფრაქტერული მრავლობითი მიელომის დროს, სადაც პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS) გაუმჯობესდა, მაგრამ საერთო გადარჩენა (OS) უფრო დაბალი იყო მკურნალობასთან დაკავშირებული ინფექციის უფრო მაღალი მაჩვენებლების გამო.

გარდა ამისა, არსებობს პრეკლინიკური მონაცემები, რომლებიც მიუთითებს, რომ პირველადი სიმსივნის შესამცირებლად ქიმიოთერაპიის გამოყენება ზოგიერთ შემთხვევაში აჩქარებს შორეულ გავრცელებას, რადგან ქიმიოთერაპია ირჩევს ღეროვან უჯრედებს, რომლებიც უფრო მეტად არიან მიდრეკილნი მეტასტაზირებისკენ. მიმართულების ჰიპოთეზა ნაკლებად სავარაუდოა, რომ დამტკიცდეს, როდესაც კომპლექსურ საბოლოო წერტილში დიდი რაოდენობით მოვლენებია, როგორც ეს ხდება PFS-ის, EFS-ის და DFS-ის ზოგიერთი განმარტების შემთხვევაში. მაგალითად, ალოგენური ჰემატოპოეტური ღეროვანი უჯრედების ტრანსპლანტაციის თერაპიის კვლევები ხშირად იყენებენ კომპლექსურ საბოლოო წერტილს, რომელიც მოიცავს სიკვდილს, კიბოს რეციდივს და ტრანსპლანტატ-მასპინძლის წინააღმდეგ დაავადებას (GVHD), რომელიც ცნობილია როგორც GVHD-ისგან თავისუფალი RFS (GRFS). თერაპიებმა, რომლებიც ამცირებენ GVHD-ის შემთხვევების სიხშირეს, შეიძლება გაზარდონ კიბოს რეციდივის მაჩვენებელი და პირიქით. ამ შემთხვევაში, GVHD-ის და რეციდივის მაჩვენებლები ცალ-ცალკე უნდა გაანალიზდეს მკურნალობის რისკისა და სარგებლის თანაფარდობის ზუსტად გასაზომად.

კომპლექსური შედეგების სხვადასხვა შემთხვევების სიხშირის რუტინული ანგარიშგება უზრუნველყოფს, რომ მკურნალობის ეფექტები თითოეულ კომპონენტზე ერთი და იგივე მიმართულებით იყოს; ნებისმიერი „თვისებრივი ჰეტეროგენულობა“ (ანუ მიმართულების განსხვავებები) იწვევს კომბინირებული საბოლოო წერტილების არაეფექტურ გამოყენებას.

EMA რეკომენდაციას უწევს „ინდივიდუალური მოვლენების ტიპების ინდივიდუალურ ანალიზს აღწერითი შემაჯამებელი ცხრილების გამოყენებით და, საჭიროების შემთხვევაში, კონკურენტული რისკის ანალიზით, რათა შესწავლილ იქნას მკურნალობის გავლენა თითოეულ მოვლენაზე“. თუმცა, მრავალი კვლევის არასაკმარისი სტატისტიკური სიმძლავრის გამო, კომპონენტ მოვლენებში მნიშვნელოვანი განსხვავებების აღმოჩენა ვერ მოხერხდა.

გამჭვირვალობის ნაკლებობა რთული საბოლოო წერტილის მოვლენების შესახებ ანგარიშგებისას

კარდიოლოგიურ კვლევებში, ჩვეულებრივი პრაქტიკაა თითოეული კომპონენტის მოვლენის (როგორიცაა ინსულტი, მიოკარდიუმის ინფარქტი, ჰოსპიტალიზაცია და სიკვდილი) შემთხვევების მითითება MACE კომპლექსურ საბოლოო წერტილთან ერთად. თუმცა, ონკოლოგიურ კლინიკურ კვლევებში PFS-ის და სხვა კომპლექსური საბოლოო წერტილებისთვის ეს კრიტერიუმი არ გამოიყენება. ხუთ წამყვან ონკოლოგიურ ჟურნალში გამოქვეყნებული 10 ბოლოდროინდელი კვლევის ანალიზმა, რომლებშიც PFS გამოყენებული იყო, როგორც საბოლოო წერტილი, აჩვენა, რომ მხოლოდ სამმა (6%) აღნიშნა სიკვდილიანობა და დაავადების პროგრესირების მოვლენები; მხოლოდ ერთმა კვლევამ განასხვავა ადგილობრივი პროგრესირება და შორეული მეტასტაზები. გარდა ამისა, ერთმა კვლევამ განასხვავა ადგილობრივი და შორეული პროგრესირება, მაგრამ არ მიუთითა დაავადების პროგრესირებამდე გარდაცვლილთა რაოდენობა.

კარდიოლოგიასა და ონკოლოგიაში კომბინირებული საბოლოო წერტილების ანგარიშგების სტანდარტებში არსებული განსხვავებების მიზეზები გაურკვეველია. ერთ-ერთი შესაძლებლობა ის არის, რომ კომბინირებული საბოლოო წერტილები, როგორიცაა PFS და DFS, ეფექტურობის ინდიკატორებია. MACE წარმოიშვა უსაფრთხოების შედეგებიდან და პირველად გამოიყენეს პერკუტანული კორონარული ჩარევის გართულებების შესწავლაში. მარეგულირებელ სააგენტოებს უსაფრთხოების შედეგების ანგარიშგების მაღალი სტანდარტები აქვთ, ამიტომ კლინიკურ კვლევებში გვერდითი მოვლენების დეტალური დოკუმენტირების საჭიროებაა. როდესაც MACE ფართოდ გამოიყენებოდა ეფექტურობის საბოლოო წერტილად, შესაძლოა, თითოეული მოვლენის რაოდენობრივი მაჩვენებლების მიწოდება ჩვეულებრივ პრაქტიკად იქცა. განსხვავებული ანგარიშგების სტანდარტების კიდევ ერთი მიზეზი ის არის, რომ PFS მსგავსი მოვლენების ერთობლიობად ითვლება, ხოლო MACE - განსხვავებული მოვლენების ერთობლიობად (მაგ., ინსულტი vs. მიოკარდიუმის ინფარქტი). თუმცა, პირველადი სიმსივნის ზრდა და შორეული მეტასტაზები მნიშვნელოვნად განსხვავდება, განსაკუთრებით კლინიკური ზემოქმედების თვალსაზრისით. ყველა ეს ახსნა სპეკულაციურია, მაგრამ ცხადია, არცერთი მათგანი არ ამართლებს არასრულ ანგარიშს. ონკოლოგიური კვლევებისთვის, რომლებიც იყენებენ კომბინირებული საბოლოო წერტილებს, განსაკუთრებით მაშინ, როდესაც კომბინირებული საბოლოო წერტილი არის პირველადი საბოლოო წერტილი ან გამოიყენება მარეგულირებელი მიზნებისთვის, და როდესაც კომბინირებული საბოლოო წერტილი წარმოდგენილია როგორც მეორადი საბოლოო წერტილი, კომპონენტის მოვლენების გამჭვირვალე ანგარიშგება ნორმად უნდა იქცეს.