სიახლეები

იმუნოთერაპიამ რევოლუციური ცვლილებები მოიტანა ავთვისებიანი სიმსივნეების მკურნალობაში, თუმცა ჯერ კიდევ არიან პაციენტები, რომლებიც ვერ სარგებლობენ ამით. ამიტომ, კლინიკურ პრაქტიკაში სასწრაფოდ საჭიროა შესაბამისი ბიომარკერები იმუნოთერაპიის ეფექტურობის პროგნოზირებისთვის, ეფექტურობის მაქსიმიზაციისა და ზედმეტი ტოქსიკურობის თავიდან ასაცილებლად.

FDA-ს მიერ დამტკიცებული ბიომარკერები

PD-L1 ექსპრესია. PD-L1 ექსპრესიის დონის იმუნოჰისტოქიმიური (IHC) მეთოდით შეფასება იძლევა სიმსივნის პროპორციულ ქულას (TPS), რომელიც წარმოადგენს გადარჩენილ სიმსივნურ უჯრედებში ნებისმიერი ინტენსივობის ნაწილობრივ ან მთლიანად მემბრანულად შეღებილი სიმსივნური უჯრედების პროცენტულ მაჩვენებელს. კლინიკურ კვლევებში, ეს ტესტი ემსახურება როგორც დამხმარე დიაგნოსტიკურ ტესტს არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს (NSCLC) პემბროლიზუმაბით მკურნალობისთვის. თუ ნიმუშის TPS ≥ 1% არის, გათვალისწინებულია PD-L1 ექსპრესია; TPS ≥ 50% მიუთითებს PD-L1-ის მაღალ ექსპრესიაზე. საწყის ფაზა 1 კვლევაში (KEYNOTE-001), PD-L1 TPS>50% ქვეჯგუფში პაციენტების პასუხის მაჩვენებელი პემბროლიზუმაბის გამოყენებით იყო 45.2%, ხოლო TPS-ის მიუხედავად, ყველა პაციენტის პასუხის მაჩვენებელი, რომლებიც იღებდნენ ამ იმუნური საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორს (ICI) მკურნალობას, იყო 19.4%. შემდგომ ფაზა 2/3 კვლევაში (KEYNOTE-024) პაციენტები, რომლებსაც PD-L1 TPS>50% ჰქონდათ, შემთხვევითი შერჩევის პრინციპით შეირჩნენ პემბროლიზუმაბის და სტანდარტული ქიმიოთერაპიის მისაღებად, შედეგებმა აჩვენა საერთო გადარჩენის (OS) მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება პემბროლიზუმაბით მკურნალობის მიმღებ პაციენტებში.

თუმცა, PD-L1-ის გამოყენება ICI პასუხების პროგნოზირებაში სხვადასხვა ფაქტორით არის შეზღუდული. პირველ რიგში, სხვადასხვა ტიპის კიბოს ოპტიმალური ზღვარი განსხვავებულია. მაგალითად, პაბოლიზუმაბის გამოყენება შესაძლებელია, როდესაც კუჭის კიბოს, საყლაპავის კიბოს, შარდის ბუშტის კიბოს და ფილტვის კიბოს მქონე პაციენტებში სიმსივნის PD-L1 ექსპრესია შესაბამისად 1%, 10% და 50%-ია. მეორეც, PD-L1 ექსპრესიის უჯრედული პოპულაციის შეფასება განსხვავდება კიბოს ტიპის მიხედვით. მაგალითად, თავისა და კისრის მორეციდივე ან მეტასტაზური ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის მკურნალობისას შეიძლება გამოყენებულ იქნას FDA-ს მიერ დამტკიცებული ტესტირების სხვა მეთოდი, ყოვლისმომცველი დადებითი ქულა (CPS). მესამე, თითქმის არ არსებობს კორელაცია PD-L1 ექსპრესიასა და ICI პასუხს შორის სხვადასხვა კიბოს დროს, რაც მიუთითებს, რომ სიმსივნის ფონი შეიძლება იყოს ICI ბიომარკერების პროგნოზირების მთავარი ფაქტორი. მაგალითად, CheckMate-067 ტესტის შედეგების მიხედვით, მელანომაში PD-L1 ექსპრესიის უარყოფითი პროგნოზირებადი მნიშვნელობა მხოლოდ 45%-ია. და ბოლოს, მრავალმა კვლევამ აჩვენა, რომ PD-L1 ექსპრესია არათანმიმდევრულია სხვადასხვა სიმსივნურ დაზიანებაში ერთ პაციენტში, თუნდაც ერთი და იგივე სიმსივნის ფარგლებში. შეჯამებისთვის, მიუხედავად იმისა, რომ არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს საწყისმა კლინიკურმა კვლევებმა გამოიწვია PD-L1 ექსპრესიის, როგორც შესაძლო პროგნოზირებადი ბიომარკერის კვლევა, მისი კლინიკური სარგებლიანობა სხვადასხვა ტიპის კიბოს დროს კვლავ გაურკვეველი რჩება.

სიმსივნის მუტაციის დატვირთვა. სიმსივნის იმუნოგენურობის ალტერნატიულ ინდიკატორად გამოყენებულია სიმსივნის მუტაციის დატვირთვა (TMB). KEYNOTE-158 კლინიკური კვლევის შედეგების მიხედვით, პემბროლიზუმაბით ნამკურნალები 10 ტიპის შორსწასული მყარი სიმსივნედან, პაციენტებს, რომლებსაც მეგაბაზაზე მინიმუმ 10 მუტაცია ჰქონდათ (მაღალი TMB), უფრო მაღალი პასუხის მაჩვენებელი ჰქონდათ, ვიდრე მათ, ვისაც დაბალი TMB ჰქონდათ. აღსანიშნავია, რომ ამ კვლევაში TMB იყო პროგრესირებადი პროგრესირების (PFS) პროგნოზირების ფაქტორი, მაგრამ მას არ შეეძლო საერთო გადარჩენის პროგნოზირება.

იმუნოთერაპიის პასუხი ძირითადად განპირობებულია T უჯრედების მიერ ახალი ანტიგენების ამოცნობით. მაღალ TMB-თან დაკავშირებული იმუნოგენურობა ასევე დამოკიდებულია სხვადასხვა ფაქტორზე, მათ შორის სიმსივნის მიერ წარმოდგენილ სიმსივნის ნეოანტიგენზე; იმუნური სისტემა ამოიცნობს სიმსივნის ნეოანტიგენებს; მასპინძლის უნარზე, დაიწყოს ანტიგენ-სპეციფიკური რეაქციები. მაგალითად, მონაცემები მიუთითებს, რომ ზოგიერთი იმუნური უჯრედის ყველაზე მაღალი ინფილტრაციის მქონე სიმსივნეებს შეიძლება ჰქონდეთ ინჰიბიტორული მარეგულირებელი T უჯრედების (Treg) კლონის ამპლიფიკაცია. გარდა ამისა, TMB-ის დიაპაზონი შეიძლება განსხვავდებოდეს TMB ნეოანტიგენების პოტენციალისგან, რადგან მუტაციის ზუსტი ადგილმდებარეობა ასევე მნიშვნელოვან როლს ასრულებს; მუტაციები, რომლებიც ანტიგენის პრეზენტაციის სხვადასხვა გზას აშუალებენ, შეიძლება გავლენა იქონიონ ახალი ანტიგენების იმუნურ სისტემაში წარდგენაზე (ან არ წარდგენაზე), რაც მიუთითებს, რომ სიმსივნის შინაგანი და იმუნოლოგიური მახასიათებლები უნდა იყოს თანმიმდევრული ოპტიმალური ICI პასუხების მისაღებად.

ამჟამად, TMB იზომება ახალი თაობის სეკვენირების (NGS) მეშვეობით, რომელიც შეიძლება განსხვავდებოდეს სხვადასხვა ინსტიტუტში (შიდად) ან გამოყენებული კომერციული პლატფორმების მიხედვით. NGS მოიცავს მთელი ეგზომის სეკვენირებას (WES), მთელი გენომის სეკვენირებას და მიზნობრივ სეკვენირებას, რომლის მიღება შესაძლებელია სიმსივნური ქსოვილიდან და მოცირკულირე სიმსივნური დნმ-დან (ctDNA). აღსანიშნავია, რომ სხვადასხვა ტიპის სიმსივნეებს აქვთ TMB-ის ფართო სპექტრი, იმუნოგენური სიმსივნეებით, როგორიცაა მელანომა, არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბო და ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომა, აქვთ TMB-ის ყველაზე მაღალი დონე. ანალოგიურად, სხვადასხვა ტიპის სიმსივნისთვის შემუშავებულ აღმოჩენის მეთოდებს აქვთ TMB-ის ზღურბლის მნიშვნელობების განსხვავებული განმარტებები. არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს, მელანომის, უროთელიუმის კარცინომის და წვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს შესწავლისას, ეს აღმოჩენის მეთოდები იყენებენ სხვადასხვა ანალიტიკურ მეთოდებს (როგორიცაა WES ან PCR გამოვლენა დაკავშირებული გენების კონკრეტული რაოდენობისთვის) და ზღურბლებს (TMB მაღალი ან TMB დაბალი).

მიკროსატელიტები ძალიან არასტაბილურია. მიკროსატელიტური ძალიან არასტაბილური (MSI-H), როგორც ICI პასუხის პან-კიბოს ბიომარკერი, შესანიშნავად პროგნოზირებს ICI-ს ეფექტურობას სხვადასხვა კიბოში. MSI-H არის შეუსაბამობის აღდგენის დეფექტების (dMMR) შედეგი, რაც იწვევს მუტაციის მაღალ მაჩვენებელს, განსაკუთრებით მიკროსატელიტურ რეგიონებში, რაც იწვევს ახალი ანტიგენების დიდი რაოდენობით წარმოქმნას და საბოლოოდ იწვევს კლონურ იმუნურ პასუხს. dMMR-ით გამოწვეული მაღალი მუტაციური დატვირთვის გამო, MSI-H სიმსივნეები შეიძლება ჩაითვალოს მაღალი მუტაციური დატვირთვის (TMB) სიმსივნის ტიპად. KEYNOTE-164 და KEYNOTE-158 კლინიკური კვლევების შედეგებზე დაყრდნობით, FDA-მ დაამტკიცა პემბროლიზუმაბი MSI-H ან dMMR სიმსივნეების სამკურნალოდ. ეს არის ერთ-ერთი პირველი პან-კიბოს პრეპარატი, რომელიც FDA-მ დაამტკიცა სიმსივნის ბიოლოგიით და არა ჰისტოლოგიით.

მნიშვნელოვანი წარმატების მიუხედავად, MSI სტატუსის გამოყენებისას გასათვალისწინებელია საკითხებიც. მაგალითად, dMMR კოლორექტალური კიბოთი დაავადებული პაციენტების 50%-მდე არ რეაგირებს ICI მკურნალობაზე, რაც ხაზს უსვამს სხვა მახასიათებლების მნიშვნელობას პასუხის პროგნოზირებაში. სიმსივნეების სხვა შინაგანი მახასიათებლები, რომელთა შეფასება შეუძლებელია ამჟამინდელი დეტექციის პლატფორმებით, შეიძლება იყოს ხელშემწყობი ფაქტორები. მაგალითად, არსებობს ცნობები, რომ პაციენტებს, რომლებსაც აქვთ მუტაციები გენებში, რომლებიც აკოდირებენ პოლიმერაზა დელტას (POLD) ან პოლიმერაზა ε (POLE) მნიშვნელოვან კატალიზურ ქვეერთეულებს დნმ-ის რეგიონში, არ აქვთ რეპლიკაციის ერთგულება და ავლენენ „სუპერმუტაციის“ ფენოტიპს სიმსივნეებში. ამ სიმსივნეებიდან ზოგიერთს აქვს მნიშვნელოვნად გაზრდილი მიკროსატელიტური არასტაბილურობა (ამგვარად, მიეკუთვნება MSI-H-ს), მაგრამ შეუსაბამობის შეკეთების ცილები არ აკლიათ (შესაბამისად, არ არის dMMR).

გარდა ამისა, TMB-ის მსგავსად, MSI-H-ზეც მოქმედებს მიკროსატელიტური არასტაბილურობის, ახალი ანტიგენური ტიპების მასპინძლის მიერ ამოცნობისა და იმუნური სისტემის მგრძნობელობის შედეგად წარმოქმნილი ახალი ანტიგენის ტიპები. MSI-H ტიპის სიმსივნეებშიც კი, ერთნუკლეოტიდური მუტაციების დიდი რაოდენობა იდენტიფიცირებულია, როგორც სამგზავრო მუტაციები (არა-მამოძრავებელი მუტაციები). ამიტომ, მხოლოდ სიმსივნეში იდენტიფიცირებული მიკროსატელიტების რაოდენობაზე დაყრდნობა საკმარისი არ არის; მუტაციის ფაქტობრივი ტიპი (გამოვლენილი სპეციფიკური მუტაციის პროფილების მეშვეობით) შეიძლება გააუმჯობესოს ამ ბიომარკერის პროგნოზირებადი ეფექტურობა. გარდა ამისა, კიბოთი დაავადებული პაციენტების მხოლოდ მცირე ნაწილს მიეკუთვნება MSI-H სიმსივნეები, რაც მიუთითებს უფრო ფართოდ გამოყენებადი ბიომარკერების ამჟამინდელ საჭიროებაზე. ამიტომ, ეფექტურობის პროგნოზირებისა და პაციენტის მართვის წარმართვისთვის სხვა ეფექტური ბიომარკერების იდენტიფიცირება მნიშვნელოვან კვლევის სფეროდ რჩება.

ორგანიზაციულ საფუძველზე ჩატარებული ბიომარკერული კვლევა

იმის გათვალისწინებით, რომ ICI-ს მოქმედების მექანიზმი იმუნური უჯრედების სუპრესიის შებრუნებაა და არა სიმსივნური უჯრედების შინაგანი გზების პირდაპირი დამიზნება, შემდგომი კვლევა უნდა ფოკუსირდეს სიმსივნის ზრდის გარემოსა და სიმსივნურ უჯრედებსა და იმუნურ უჯრედებს შორის ურთიერთქმედების სისტემატურ ანალიზზე, რამაც შეიძლება ხელი შეუწყოს ICI-ზე მოქმედი ფაქტორების გარკვევას. ბევრმა კვლევითმა ჯგუფმა შეისწავლა კონკრეტული ქსოვილების სიმსივნე ან იმუნური მახასიათებლები, როგორიცაა სიმსივნე და იმუნური გენის მუტაციის მახასიათებლები, სიმსივნური ანტიგენის პრეზენტაციის დეფიციტი ან მრავალუჯრედიანი იმუნური ცენტრები ან აგრეგატები (მაგალითად, მესამეული ლიმფოიდური სტრუქტურები), რომლებსაც შეუძლიათ იმუნოთერაპიაზე პასუხის პროგნოზირება.

მკვლევარებმა გამოიყენეს NGS პაციენტის ქსოვილების სიმსივნის, იმუნური ეგზომისა და ტრანსკრიპტომის სეკვენირებისთვის ICI მკურნალობამდე და მის შემდეგ და ჩაატარეს სივრცითი ვიზუალიზაციის ანალიზი. მრავალი ინტეგრირებული მოდელის გამოყენებით, ისეთ ტექნიკებთან ერთად, როგორიცაა ერთუჯრედიანი სეკვენირება და სივრცითი ვიზუალიზაცია, ან მულტიომიკური მოდელები, გაუმჯობესდა ICI მკურნალობის შედეგების პროგნოზირების უნარი. გარდა ამისა, სიმსივნის იმუნური სიგნალებისა და სიმსივნის შინაგანი მახასიათებლების შეფასების ყოვლისმომცველმა მეთოდმა ასევე აჩვენა უფრო ძლიერი პროგნოზირების უნარი. მაგალითად, ყოვლისმომცველი პარტიული სეკვენირების მეთოდი, რომელიც ერთდროულად ზომავს სიმსივნისა და იმუნური მახასიათებლების მახასიათებლებს, აღემატება ერთ ანალიტიკურ ცვლადს. ეს შედეგები ხაზს უსვამს ICI ეფექტურობის უფრო ყოვლისმომცველი სიმულირების აუცილებლობას, მათ შორის მასპინძლის იმუნური შესაძლებლობების, სიმსივნის შინაგანი მახასიათებლებისა და სიმსივნის იმუნური კომპონენტების შეფასების შედეგების ინდივიდუალურ პაციენტებში ინტეგრირების აუცილებლობას, რათა უკეთესად იწინასწარმეტყველონ, რომელი პაციენტები უპასუხებენ იმუნოთერაპიას.

ბიომარკერების კვლევაში სიმსივნისა და მასპინძლის ფაქტორების ჩართვის სირთულის, ასევე იმუნური მიკროგარემოს მახასიათებლების გრძივი ინტეგრაციის პოტენციური საჭიროების გათვალისწინებით, ადამიანებმა დაიწყეს ბიომარკერების შესწავლა კომპიუტერული მოდელირებისა და მანქანური სწავლების გამოყენებით. ამჟამად, ამ სფეროში გაჩნდა რამდენიმე რევოლუციური კვლევითი მიღწევა, რაც მიუთითებს მანქანური სწავლების დახმარებით პერსონალიზებული ონკოლოგიის მომავალზე.

ქსოვილზე დაფუძნებული ბიომარკერების წინაშე არსებული გამოწვევები

ანალიტიკური მეთოდების შეზღუდვები. ზოგიერთი მნიშვნელოვანი ბიომარკერი კარგად მუშაობს გარკვეული ტიპის სიმსივნეებში, მაგრამ არა აუცილებლად სხვა ტიპის სიმსივნეებში. მიუხედავად იმისა, რომ სიმსივნისთვის სპეციფიკურ გენის მახასიათებლებს უფრო ძლიერი პროგნოზირების უნარი აქვთ, ვიდრე TMB-ს და სხვა, მათი გამოყენება ყველა სიმსივნის დიაგნოზირებისთვის არ შეიძლება. არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს მქონე პაციენტებზე ჩატარებულ კვლევაში, გენის მუტაციის მახასიათებლები უფრო მეტად პროგნოზირებდა ICI-ს ეფექტურობას, ვიდრე მაღალი TMB (≥ 10), მაგრამ პაციენტების ნახევარზე მეტს არ შეეძლო გენის მუტაციის მახასიათებლების აღმოჩენა.

სიმსივნის ჰეტეროგენულობა. ქსოვილზე დაფუძნებული ბიომარკერის მეთოდი მხოლოდ ერთი სიმსივნის ლოკაციიდან იღებს ნიმუშებს, რაც ნიშნავს, რომ სიმსივნის კონკრეტული ნაწილების შეფასება შესაძლოა ზუსტად არ ასახავდეს პაციენტში ყველა სიმსივნის საერთო ექსპრესიას. მაგალითად, კვლევებმა აჩვენა PD-L1 ექსპრესიის ჰეტეროგენულობა სიმსივნეებს შორის და სიმსივნეების შიგნით და მსგავსი პრობლემები არსებობს სხვა ქსოვილის მარკერებთან დაკავშირებით.

ბიოლოგიური სისტემების სირთულის გამო, შესაძლოა, ადრე გამოყენებული ქსოვილოვანი ბიომარკერების უმეტესობა ზედმეტად გამარტივებული ყოფილიყო. გარდა ამისა, სიმსივნის მიკროგარემოს (TME) უჯრედები, როგორც წესი, მობილურია, ამიტომ სივრცულ ანალიზში ნაჩვენები ურთიერთქმედებები შეიძლება არ ასახავდეს სიმსივნურ უჯრედებსა და იმუნურ უჯრედებს შორის ნამდვილ ურთიერთქმედებებს. მაშინაც კი, თუ ბიომარკერებს იდეალურად შეუძლიათ მთელი სიმსივნის გარემოს წარმოდგენა კონკრეტულ დროს, ეს სამიზნეები მაინც შეიძლება ინდუცირებული იყოს და დინამიურად შეიცვალოს დროთა განმავლობაში, რაც მიუთითებს, რომ დროის მომენტში ერთი სურათი შეიძლება კარგად არ ასახავდეს დინამიურ ცვლილებებს.

პაციენტის ჰეტეროგენულობა. იმ შემთხვევაშიც კი, თუ აღმოჩენილია ICI-ს მიმართ რეზისტენტობასთან დაკავშირებული ცნობილი გენეტიკური ცვლილებები, ზოგიერთ პაციენტს, რომელსაც აქვს ცნობილი რეზისტენტობის ბიომარკერები, შეიძლება მაინც ჰქონდეს სარგებელი, შესაძლოა სიმსივნის შიგნით და სხვადასხვა სიმსივნის ადგილას მოლეკულური და/ან იმუნური ჰეტეროგენულობის გამო. მაგალითად, β 2-მიკროგლობულინის (B2M) დეფიციტი შეიძლება მიუთითებდეს ახალ ან შეძენილ წამლის მიმართ რეზისტენტობაზე, მაგრამ ინდივიდებსა და სიმსივნეებში B2M დეფიციტის ჰეტეროგენულობის, ასევე ამ პაციენტებში იმუნური ამოცნობის ჩანაცვლების მექანიზმების ურთიერთქმედების გამო, B2M დეფიციტმა შესაძლოა ვერ იწინასწარმეტყველოს ინდივიდუალური წამლის მიმართ რეზისტენტობა. ამიტომ, B2M დეფიციტის არსებობის მიუხედავად, პაციენტებს მაინც შეიძლება სარგებლის მოტანა ICI თერაპიისგან.

ორგანიზაციულ საფუძველზე დაფუძნებული გრძივი ბიომარკერები
ბიომარკერების ექსპრესია შეიძლება დროთა განმავლობაში და მკურნალობის გავლენით შეიცვალოს. სიმსივნეებისა და იმუნობიოლოგიის სტატიკური და ერთჯერადი შეფასებები შეიძლება უგულებელყოფდეს ამ ცვლილებებს, ასევე შეიძლება უგულებელყოფილი იყოს სიმსივნის TME-სა და მასპინძლის იმუნური პასუხის დონის ცვლილებები. მრავალრიცხოვანმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ნიმუშების აღება მკურნალობამდე და მკურნალობაზე ადრე აღებისას უფრო ზუსტად ახდენს ICI მკურნალობასთან დაკავშირებული ცვლილებების იდენტიფიცირებას. ეს ხაზს უსვამს დინამიური ბიომარკერების შეფასების მნიშვნელობას.

სისხლზე დაფუძნებული ბიომარკერები
სისხლის ანალიზის უპირატესობა მდგომარეობს მის შესაძლებლობაში, ბიოლოგიურად შეაფასოს ყველა ინდივიდუალური სიმსივნური დაზიანება, რომელიც ასახავს საშუალო მაჩვენებლებს და არა კონკრეტულ ლოკალურ მაჩვენებლებს, რაც მას განსაკუთრებით შესაფერისს ხდის მკურნალობასთან დაკავშირებული დინამიური ცვლილებების შესაფასებლად. მრავალრიცხოვანმა კვლევის შედეგებმა აჩვენა, რომ მინიმალური ნარჩენი დაავადების (MRD) შესაფასებლად მოცირკულირე სიმსივნური დნმ-ის (ctDNA) ან მოცირკულირე სიმსივნური უჯრედების (CTC) გამოყენებამ შეიძლება განსაზღვროს მკურნალობის შესახებ გადაწყვეტილებები, მაგრამ ამ ტესტებს შეზღუდული ინფორმაცია აქვთ იმის პროგნოზირების შესახებ, შეუძლიათ თუ არა პაციენტებს სარგებელი მოუტანონ ისეთი იმუნოთერაპიებით, როგორიცაა ICI. ამიტომ, ctDNA ტესტირება უნდა იყოს შერწყმული სხვა მეთოდებთან იმუნური აქტივაციის ან მასპინძლის იმუნური შესაძლებლობების გასაზომად. ამ მხრივ, პროგრესი მიღწეულია პერიფერიული სისხლის მონონუკლეარული უჯრედების (PBMCs) იმუნოფენოტიპირებაში და უჯრედგარე ვეზიკულებისა და პლაზმის პროტეომიკურ ანალიზში. მაგალითად, პერიფერიული იმუნური უჯრედების ქვეტიპები (მაგალითად, CD8+T უჯრედები), იმუნური საკონტროლო პუნქტის მოლეკულების მაღალი ექსპრესია (მაგალითად, PD1 პერიფერიულ CD8+T უჯრედებზე) და პლაზმაში სხვადასხვა ცილების მომატებული დონე (მაგალითად, CXCL8, CXCL10, IL-6, IL-10, PRAP1 და VEGFA) შეიძლება გამოყენებულ იქნას ctDNA დინამიური კო-ბიომარკერების ეფექტურ დანამატებად. ამ ახალი მეთოდების უპირატესობა ის არის, რომ მათ შეუძლიათ შეაფასონ სიმსივნეში ცვლილებები (ctDNA-თი აღმოჩენილი ცვლილებების მსგავსად) და ასევე შეიძლება გამოავლინონ პაციენტის იმუნური სისტემის ცვლილებები.

რადიომიკა
გამოსახულების მონაცემების პროგნოზირების ფაქტორებს შეუძლიათ ეფექტურად გადალახონ ქსოვილის ბიომარკერების შერჩევისა და ბიოფსიის შეზღუდვები და დააკვირდნენ მთელ სიმსივნეს და შესაძლო სხვა მეტასტაზურ კერებს ნებისმიერ დროს. ამიტომ, ისინი შეიძლება მომავალში არაინვაზიური დინამიური ბიომარკერების მნიშვნელოვან ნაწილად იქცნენ. დელტა რადიომიკას შეუძლია რაოდენობრივად გამოთვალოს სიმსივნის მრავალი მახასიათებლის (მაგალითად, სიმსივნის ზომის) ცვლილებები სხვადასხვა დროს, როგორიცაა ICI მკურნალობამდე და მის შემდეგ, მკურნალობის დროს და შემდგომი დაკვირვების პერიოდში. დელტა რადიომიკას არა მხოლოდ შეუძლია ადრეულ მკურნალობაზე საწყისი ან საერთოდ არარსებობის პროგნოზირება, არამედ ICI-ს მიმართ შეძენილი რეზისტენტობის რეალურ დროში იდენტიფიცირება და სრული რემისიის შემდეგ ნებისმიერი რეციდივის მონიტორინგი. მანქანური სწავლების ტექნოლოგიის გამოყენებით შემუშავებული ვიზუალიზაციის მოდელი კიდევ უფრო უკეთესია, ვიდრე ტრადიციული RECIST სტანდარტი მკურნალობაზე პასუხის და შესაძლო გვერდითი მოვლენების პროგნოზირების თვალსაზრისით. მიმდინარე კვლევები მიუთითებს, რომ ამ რადიომიკის მოდელებს აქვთ მრუდის ქვეშ ფართობი (AUC) 0.8-დან 0.92-მდე იმუნოთერაპიის პასუხის პროგნოზირებისას.

რადიომიკის კიდევ ერთი უპირატესობა მისი ფსევდო პროგრესირების ზუსტად იდენტიფიცირების უნარია. მანქანური სწავლების მეთოდით აგებული რადიომიკის მოდელი ეფექტურად განასხვავებს ნამდვილ და ცრუ პროგრესირებას თითოეული სიმსივნისთვის კომპიუტერული ტომოგრაფიის ან პოზიტრონ-ემისიური ტომოგრაფიის მონაცემების ხელახალი გაზომვით, მათ შორის ისეთი ფაქტორების ჩათვლით, როგორიცაა ფორმა, ინტენსივობა და ტექსტურა, AUC 0.79-ით. ეს რადიომიკის მოდელები შეიძლება გამოყენებულ იქნას მომავალში, რათა თავიდან იქნას აცილებული მკურნალობის ნაადრევი შეწყვეტა დაავადების პროგრესირების არასწორი შეფასების გამო.

ნაწლავის მიკრობიოტა
ნაწლავის მიკრობიოტის ბიომარკერები, სავარაუდოდ, იწინასწარმეტყველებენ ICI-ს თერაპიულ პასუხს. მრავალრიცხოვანმა კვლევებმა აჩვენა, რომ კონკრეტული ნაწლავის მიკრობიოტა მჭიდრო კავშირშია სხვადასხვა ტიპის კიბოს რეაქციასთან ICI მკურნალობაზე. მაგალითად, მელანომის და ღვიძლის კიბოს მქონე პაციენტებში, Ruminococcaceae ბაქტერიების სიჭარბე ასოცირდება PD-1 იმუნოთერაპიის პასუხთან. Akkermansia muciniphila-თი გამდიდრება ხშირია ღვიძლის კიბოს, ფილტვის კიბოს ან თირკმლის უჯრედოვანი კარცინომის მქონე პაციენტებში, რომლებიც კარგად რეაგირებენ ICI მკურნალობაზე.

გარდა ამისა, ახალი მანქანური სწავლების მოდელი შეიძლება იყოს დამოუკიდებელი სიმსივნის ტიპებისგან და იმუნოთერაპიის თერაპიულ პასუხთან დააკავშიროს ნაწლავის ბაქტერიების კონკრეტული გვარები. სხვა კვლევებმა ასევე გამოავლინა კონკრეტული როლი, რომელსაც ცალკეული ბაქტერიული ჯგუფები ასრულებენ მასპინძლის იმუნური სისტემის რეგულირებაში, რაც შემდგომში იკვლევს, თუ როგორ შეიძლება კიბოს უჯრედების იმუნური გაქცევის პრევენცია ან ხელშეწყობა.

ნეოადიუვანტური თერაპია
სიმსივნის ბიოლოგიის დინამიური შეფასება შეიძლება წარმართავდეს შემდგომ კლინიკურ მკურნალობის სტრატეგიებს. ნეოადიუვანტური თერაპიის კვლევას შეუძლია შეაფასოს თერაპიული ეფექტი ქირურგიული ნიმუშების პათოლოგიური რემისიის გზით. მელანომის მკურნალობისას, პირველადი პათოლოგიური პასუხი (MPR) დაკავშირებულია რეციდივის გარეშე გადარჩენის მაჩვენებელთან. PRADO კვლევაში, მკვლევარები პაციენტის სპეციფიკური პათოლოგიური რემისიის მონაცემების საფუძველზე განსაზღვრავენ შემდეგ კლინიკურ ჩარევის ზომებს, როგორიცაა ქირურგიული ჩარევა და/ან ადიუვანტური თერაპია.

სხვადასხვა ტიპის კიბოს შორის, რამდენიმე ახალი ადიუვანტური თერაპიის ვარიანტი ჯერ კიდევ არ არის შედარებადი. ამიტომ, იმუნოთერაპიის მონოთერაპიასა და კომბინირებულ თერაპიას შორის არჩევანს ხშირად მკურნალი ექიმი და პაციენტი ერთობლივად წყვეტენ. ამჟამად, მკვლევარებმა შეიმუშავეს ინტერფერონ გამა (IFN გამა) მახასიათებელი, რომელიც შეიცავს 10 გენს, როგორც ბიომარკერი ნეოადიუვანტური თერაპიის შემდეგ მელანომის პათოლოგიური რემისიის პროგნოზირებისთვის. მათ ეს მახასიათებლები შემდგომში ინტეგრირეს ალგორითმში, რათა შეერჩიათ პაციენტები ნეოადიუვანტურ თერაპიაზე ძლიერი ან სუსტი რეაქციით. DONIMI-ს სახელწოდებით ჩატარებულ შემდგომ კვლევაში, მკვლევარებმა გამოიყენეს ეს ქულა, უფრო რთულ ანალიზთან ერთად, არა მხოლოდ მკურნალობაზე პასუხის პროგნოზირებისთვის, არამედ იმის დასადგენად, თუ III სტადიის მელანომით დაავადებულ რომელ პაციენტებს სჭირდებათ ჰისტონ დეაცეტილაზას ინჰიბიტორების (HDACi) დამატება ნეოადიუვანტურ ICI მკურნალობაზე პასუხის გასაძლიერებლად.

პაციენტებისგან მიღებული სიმსივნის მოდელი
ინ ვიტრო სიმსივნის მოდელებს აქვთ პაციენტის სპეციფიკური რეაქციების პროგნოზირების პოტენციალი. ჰემატოლოგიური ავთვისებიანი სიმსივნეების წამლის რეაქციის სპექტრის ანალიზისთვის გამოყენებული ინ ვიტრო პლატფორმისგან განსხვავებით, მყარი სიმსივნეები უფრო დიდ გამოწვევებს აწყდებიან მათი უნიკალური სიმსივნის მიკროსტრუქტურისა და სიმსივნის იმუნური ურთიერთქმედების გამო. სიმსივნის უჯრედების მარტივი კულტურა ამ რთული მახასიათებლების მარტივად რეპლიკაციას ვერ ახდენს. ამ შემთხვევაში, პაციენტებისგან მიღებული სიმსივნის მსგავსი ორგანოები ან ორგანოს ჩიპები კომპენსირებას უკეთებენ ამ სტრუქტურულ შეზღუდვებს, რადგან მათ შეუძლიათ შეინარჩუნონ სიმსივნური უჯრედების ორიგინალური სტრუქტურა და სიმულირება მოახდინონ ლიმფოიდურ და მიელოიდურ იმუნურ უჯრედებთან ურთიერთქმედების შესახებ, რათა შეაფასონ ICI რეაქციები პაციენტისთვის სპეციფიკური გზით, რითაც უფრო ზუსტად რეპროდუცირებენ ბიოლოგიურ მახასიათებლებს უფრო რეალისტურ სამგანზომილებიან გარემოში.

ჩინეთსა და შეერთებულ შტატებში ჩატარებულმა რამდენიმე რევოლუციურმა კვლევამ გამოიყენა ეს ახალი, მაღალი სიზუსტის სამგანზომილებიანი in vitro სიმსივნის მოდელი. შედეგები აჩვენებს, რომ ამ მოდელებს შეუძლიათ ეფექტურად იწინასწარმეტყველონ ფილტვის კიბოს, მსხვილი ნაწლავის კიბოს, სარძევე ჯირკვლის კიბოს, მელანომის და სხვა სიმსივნეების რეაქცია ICI-ზე. ეს საფუძველს უყრის ამ მოდელების პროგნოზირების ეფექტურობის შემდგომ გადამოწმებას და სტანდარტიზაციას.