სიახლეები

შერეული ჰიპერლიპიდემია ხასიათდება დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების (LDL) და ტრიგლიცერიდებით მდიდარი ლიპოპროტეინების პლაზმური დონის მომატებით, რაც პაციენტთა ამ პოპულაციაში ათეროსკლეროზული გულ-სისხლძარღვთა დაავადების გაზრდილ რისკს იწვევს.
ANGPTL3 აინჰიბირებს ლიპოპროტეინ ლიპაზას და ენდოსეპიაზას, ასევე ტრიგლიცერიდებით მდიდარი ლიპოპროტეინების ღვიძლის მიერ შეწოვას. ANGPTL3 ინაქტივირებული ვარიანტის მატარებლებს ჰქონდათ ტრიგლიცერიდების, დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების (LDL) ქოლესტერინის, მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების (HDL) ქოლესტერინის და არა-HDL ქოლესტერინის უფრო დაბალი დონე, ასევე ათეროსკლეროზული გულ-სისხლძარღვთა დაავადების უფრო დაბალი რისკი. ზოდასირანი არის მცირე ჩარევის მქონე რნმ (RNAi) პრეპარატი, რომელიც მიზნად ისახავს ANGPTL3 ექსპრესიას ღვიძლში.

შერეული ჰიპერლიპიდემია გულისხმობს დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების ქოლესტერინის (LDL-C) და ტრიგლიცერიდებით მდიდარი ლიპოპროტეინების მომატებულ დონეს. ტრიგლიცერიდებით მდიდარი ლიპოპროტეინები (მათ შორის ქილომიკრონები, ძალიან დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინები (VLDL) და ნარჩენი ქოლესტერინი) მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ ათეროსკლეროზული დაავადების განვითარებაში. შერეული ჰიპერლიპიდემიის ეფექტური მკურნალობა არ არსებობს.
ცნობილია, რომ ბეიტსი ამცირებს ტრიგლიცერიდების (TG) დონეს, თუმცა ეს შემცირება შეზღუდულია. ამავდროულად, TG-ის დამწევ პრეპარატებს, მათ შორის ბეიტს (როგორიცაა ეიკოზაპენტაენოინის ძმარმჟავა და ა.შ.), არ აქვთ მნიშვნელოვანი გავლენა ნარჩენი ქოლესტერინის მომატებული დონის შედეგად გამოწვეული ათეროსკლეროზული დაავადების რისკზე. გარდა ამისა, სტატინებზე უკვე მიღებული წინა კვლევებით დადგინდა, რომ TG-ის დამწევი კომბინირებული პრეპარატები არ ამცირებენ გულ-სისხლძარღვთა მოვლენების რისკს. ეს ფაქტორები შერეული ჰიპერლიპიდემიის მკურნალობას ძალიან ართულებს.
ANGPTL3 (ანგიოპოეტინის მსგავსი ცილა 3) არეგულირებს ლიპიდებისა და ლიპოპროტეინების მეტაბოლიზმს, მათ შორის TG-ს და არამაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების ქოლესტერინის (HDL-C), ლიპოპროტეინების ლიპაზის, ენდოსეპიაზის და დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების (LDL) რეცეპტორ-დამოკიდებული ღვიძლის ლიპოპროტეინების შეწოვის შექცევადად ინჰიბირებით. დადგინდა, რომ ANGPTL3 ინაქტივაციის ვარიანტი იწვევს ლიპოპროტეინების ლიპაზისა და ენდოსეპიაზის აქტივობის ზრდას, რაც თავის მხრივ, უმეტეს შემთხვევაში იწვევს პლაზმაში ლიპოპროტეინების დაბალ დონეს. ესენია ტრიგლიცერიდებით მდიდარი ლიპოპროტეინები (ანუ ქილომიკრონები, ნარჩენი ქოლესტერინი, VLDL, საშუალო სიმკვრივის ლიპოპროტეინი [IDL]), LDL, მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინი (HDL), ლიპოპროტეინი (a) და მათი ქოლესტერინის კომპონენტები. ამ ვარიანტის მატარებელ ჰეტეროზიგოტურ ადამიანებს აქვთ ათეროსკლეროზული დაავადების დაახლოებით 40%-ით შემცირებული რისკი და არ გამოვლენილა რაიმე უარყოფითი კლინიკური ფენოტიპი. ANGPTL3 ექსპრესირდება ღვიძლში და მისი mRNA-ზე მიმართული გენის ჩახშობის თერაპიები, რომლებიც ცნობილია როგორც მცირე ინტერფერენციული RNA (siRNA) პრეპარატები, ჰიპერლიპიდემიის პერსპექტიული ჰიბრიდული მკურნალობის საშუალებაა.
2024 წლის 12 სექტემბერს, New England Journal of Medicine-მა (NEJM) გამოაქვეყნა ARCHES 2 კვლევა, რომელიც ადასტურებდა, რომ siRNA პრეპარატი ზოდასირანი მნიშვნელოვნად ამცირებს TG დონეს შერეული ჰიპერლიპიდემიის მქონე პაციენტებში [1]. ARCHES-2 არის ორმაგად ბრმა, პლაცებო-კონტროლირებადი, დოზის დიაპაზონის კვლევის მე-2b ფაზის კვლევა. კვლევაში სულ ჩართული იყო შერეული ჰიპერლიპიდემიის მქონე 204 პაციენტი (უზმოზე TG დონე 150-499 მგ/დლ, LDL-C დონე ³70 მგ/დლ ან არა-HDL-C დონე ³100 მგ/დლ). ისინი დაიყვნენ ზოდასირანის 50 მგ ჯგუფად, 100 მგ ჯგუფად, 200 მგ ჯგუფად და პლაცებო-კონტროლის ჯგუფად. პაციენტებს კანქვეშა ინექციები გაუკეთდათ 1 და 12 კვირას და შემდგომი პროფილაქტიკა 36-ე კვირამდე.
პირველადი საბოლოო წერტილი იყო TG-ს პროცენტული ცვლილება საწყის დონესთან შედარებით 24-ე კვირამდე. კვლევამ აჩვენა, რომ 24-ე კვირისთვის ზოდასირანის ჯგუფში TG-ს დონე მნიშვნელოვნად შემცირდა დოზადამოკიდებული გზით (თითოეულ დოზის ჯგუფში TG-ს დონე შემცირდა შესაბამისად 51, 57 და 63 პროცენტული პუნქტით პლაცებო ჯგუფთან შედარებით) (P<0.001 ყველა შედარებისთვის). ANGPTL3 ასევე შემცირდა შესაბამისად 54 პროცენტული პუნქტით, 70 პროცენტული პუნქტით და 74 პროცენტული პუნქტით. არა-HDL-c დონე შემცირდა 29 პროცენტული პუნქტით, 29 პროცენტული პუნქტით და 36 პროცენტული პუნქტით, აპოლიპოპროტეინ B-ს დონე შემცირდა 19 პროცენტული პუნქტით, 15 პროცენტული პუნქტით და 22 პროცენტული პუნქტით, ხოლო LDL-C დონე შემცირდა შესაბამისად 16 პროცენტული პუნქტით, 14 პროცენტული პუნქტით და 20 პროცენტული პუნქტით და ეს შედეგები შენარჩუნდა 36-ე კვირამდე. 24-ე კვირაში ზოდასირანი
200 მგ ჯგუფის პაციენტების 88%-ში უზმოზე TG ნორმალურ დიაპაზონს დაეცა.

1 და 12 დღეებზე წითელი ისრები მიუთითებს ზოდასირანის ან პლაცებოს მიღებაზე.

უზმოზე TG დონე 24-ე კვირაში ნორმამდე შემცირდა (150
მგ/დლ ან ნაკლები)
თითოეული სვეტი წარმოადგენს ერთ პაციენტს.

კვლევაში ასევე დაფიქსირდა, რომ ზოტასირანი უსაფრთხო იყო ყველა დოზირების ჯგუფში, გვერდითი მოვლენების გამო კვლევა მხოლოდ 2 პაციენტმა შეწყვიტა (1 პლაცებოს ჯგუფში და 1 100 მგ ზოტასირანის ჯგუფში). კვლევის დასრულებისთვის ზოტასირანის ჯგუფში ყველა სერიოზული გვერდითი მოვლენა გამოჯანმრთელდა, ხოლო პლაცებოს ჯგუფში ერთი სიკვდილი დაფიქსირდა. ერთადერთი შემაშფოთებელი გვერდითი მოვლენა იყო HBA1c-ის მომატება 200 მგ ზოტასირანის ჯგუფში პლაცებოსთან შედარებით (საშუალო ცვლილება საწყისიდან 24-ე კვირამდე [±სტანდარტული გადახრა], 0.38±0.66% -0.03±0.88%-ის წინააღმდეგ უკვე არსებული დიაბეტის მქონე პაციენტებში). დიაბეტის არმქონე პაციენტების რაოდენობა შეადგენდა 0.12±0.19%-ს -0.03±0.19%-ის წინააღმდეგ).
კერძოდ, კვლევაში მონაწილე თითქმის ყველა პაციენტი (96%) მკურნალობდა სტატინებით (მათგან 37% მაღალი დოზით იღებდა სტატინებს), 1% მკურნალობდა პროპროტეინ-გარდამქმნელი ფერმენტის სუბტილიზინ 9 ინჰიბიტორით (PCSK9i), ხოლო 21% მკურნალობდა ფიბრატებით. ამრიგად, ზოდასირანის დამატებამ მიმდინარე ტრადიციული მკურნალობის რეჟიმის საფუძველზე მაინც მიაღწია მნიშვნელოვან ლიპიდების დამწევ ეფექტს, რაც მომავალში შერეული ჰიპერლიპიდემიის სამკურნალოდ ახალ რეჟიმს უზრუნველყოფს.
24-ე კვირას, კვლევაში ზოტასირანის მაქსიმალურმა დოზამ 200 მგ პლაცებოსთან შედარებით ნარჩენი ქოლესტერინის დონე 34.4 მგ/დლ-ით შეამცირა. მიმდინარე მოდელების საფუძველზე, მოსალოდნელია, რომ ეს შემცირება გულის მხრივ ძირითად გვერდით მოვლენებს 20 პროცენტით შეამცირებს. ზოდასირანს აქვს პოტენციალი, გამოყენებულ იქნას მონოთერაპიის სახით ყველა ლიპოპროტეინის კომპონენტისთვის, რათა შემცირდეს პაციენტებში გულ-სისხლძარღვთა მოვლენების რისკი. ამიტომ, აუცილებელია შემდგომი კვლევა, რათა დადგინდეს ამ პრეპარატის პოტენციალი ათეროსკლეროზული დაავადების რისკის შემცირებაში.
მე-2b ფაზის, ორმაგად ბრმა, რანდომიზებული, პლაცებო-კონტროლირებადი MUIR კვლევაში, რომელიც ერთდროულად გამოქვეყნდა NEJM-ში, შერეული ჰიპერლიპიდემიის სამკურნალოდ გამოყენებული იქნა კიდევ ერთი siRNA პრეპარატი, პლოზასირანი [2]. პლოზასირანი შექმნილია ღვიძლში APOC3-ის, აპოლიპოპროტეინ C3-ის (APOC3) კოდირების გენის, TG მეტაბოლიზმის რეგულატორის, ექსპრესიის შესამცირებლად, რითაც მცირდება TG-ის და ნარჩენი ქოლესტერინის დონე. კვლევაში დაფიქსირებული TG-ის და ნარჩენი ქოლესტერინის დონის შემცირება მსგავსი იყო ARCHES-2 კვლევაში დაფიქსირებულის. ამიტომ, ვარაუდობენ, რომ შერეული ჰიპერლიპიდემიის მქონე პაციენტებში, ორივე პრეპარატს მსგავსი ეფექტი აქვს ტრიგლიცერიდებით მდიდარი ლიპოპროტეინის და ნარჩენი ქოლესტერინის დონის შემცირებაში.
ორი siRNA კვლევის შედეგები აჩვენებს, რომ ეს არის მედიკამენტების ძალიან პერსპექტიული კლასი, რომელიც შერეული ჰიპერლიპიდემიის მკურნალობის ახალ ვარიანტებს შემოიტანს და პაციენტებში გულ-სისხლძარღვთა შედეგებს გააუმჯობესებს.