სიახლეები

ქიმერული ანტიგენური რეცეპტორის (CAR) T უჯრედების თერაპია მორეციდივე ან რეფრაქტერული ჰემატოლოგიური ავთვისებიანი სიმსივნეების მკურნალობის მნიშვნელოვან მეთოდად იქცა. ამჟამად, შეერთებულ შტატებში ბაზარზე გასატანად დამტკიცებულია ექვსი აუტო-CAR T პროდუქტი, ხოლო ჩინეთში ოთხი CAR-T პროდუქტია ჩამოთვლილი. გარდა ამისა, შემუშავების პროცესშია აუტოლოგიური და ალოგენური CAR-T პროდუქტების მრავალფეროვნება. ამ ახალი თაობის პროდუქტების მქონე ფარმაცევტული კომპანიები მუშაობენ ჰემატოლოგიური ავთვისებიანი სიმსივნეების არსებული თერაპიების ეფექტურობისა და უსაფრთხოების გაუმჯობესებაზე, მყარი სიმსივნეების მიზანმიმართულად გამოყენებისას. CAR T უჯრედები ასევე მუშავდება ისეთი არაავთვისებიანი დაავადებების, როგორიცაა აუტოიმუნური დაავადებები, სამკურნალოდ.

CAR T-ს ღირებულება მაღალია (ამჟამად, CAR T/CAR-ის ღირებულება ამერიკის შეერთებულ შტატებში 370,000-დან 530,000 აშშ დოლარამდე მერყეობს, ხოლო ჩინეთში ყველაზე იაფი CAR-T პროდუქტების ფასი 999,000 იუანი/მანქანაა). გარდა ამისა, მძიმე ტოქსიკური რეაქციების (განსაკუთრებით მე-3/მე-4 ხარისხის იმუნოეფექტორულ უჯრედებთან დაკავშირებული ნეიროტოქსიკური სინდრომის [ICANS] და ციტოკინების გამოთავისუფლების სინდრომის [CRS]) მაღალი სიხშირე დაბალი და საშუალო შემოსავლის მქონე ადამიანებისთვის CAR T უჯრედების თერაპიის მიღების მთავარ დაბრკოლებად იქცა.

ცოტა ხნის წინ, მუმბაის ინდოეთის ტექნოლოგიური ინსტიტუტი და მუმბაის ტატას მემორიალური საავადმყოფო თანამშრომლობით შეიმუშავეს ახალი ჰუმანიზებული CD19 CAR T პროდუქტი (NexCAR19). მისი ეფექტურობა არსებული პროდუქტების მსგავსია, მაგრამ უკეთესი უსაფრთხოებაა, რაც მთავარია, მისი ღირებულება აშშ-ს მსგავსი პროდუქტების მხოლოდ მეათედს შეადგენს.

აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის (FDA) მიერ დამტკიცებული ექვსი CAR T თერაპიიდან ოთხის მსგავსად, NexCAR19 ასევე CD19-ზეა ორიენტირებული. თუმცა, შეერთებულ შტატებში კომერციულად დამტკიცებულ პროდუქტებში, CAR-ის ბოლოს არსებული ანტისხეულის ფრაგმენტი, როგორც წესი, თაგვებიდან მოდის, რაც ზღუდავს მის მდგრადობას, რადგან იმუნური სისტემა მას უცხოდ აღიქვამს და საბოლოოდ ასუფთავებს მას. NexCAR19 თაგვის ანტისხეულის ბოლოს ადამიანის ცილას უმატებს.

ლაბორატორიულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ „ჰუმანიზებული“ ავტომობილების სიმსივნის საწინააღმდეგო აქტივობა შედარებადია თაგვისგან მიღებული ავტომობილების სიმსივნის საწინააღმდეგო აქტივობასთან, თუმცა ინდუცირებული ციტოკინების წარმოების უფრო დაბალი დონით. შედეგად, პაციენტებს CAR T თერაპიის მიღების შემდეგ აქვთ ქრონიკული ქრონიკული სინდრომის მძიმე ფორმის განვითარების შემცირებული რისკი, რაც ნიშნავს, რომ უსაფრთხოება გაუმჯობესებულია.

ხარჯების შესამცირებლად, NexCAR19-ის კვლევითმა ჯგუფმა პროდუქტი მთლიანად ინდოეთში შეიმუშავა, გამოსცადა და დაამზადა, სადაც მუშახელი უფრო იაფია, ვიდრე მაღალი შემოსავლის მქონე ქვეყნებში.
T უჯრედებში CAR-ის შესაყვანად, მკვლევარები, როგორც წესი, ლენტივირუსებს იყენებენ, თუმცა ლენტივირუსები ძვირია. შეერთებულ შტატებში 50-კაციანი კვლევისთვის საკმარისი რაოდენობის ლენტივირუსული ვექტორების შეძენა შესაძლოა 800,000 აშშ დოლარი დაჯდეს. NexCAR19-ის შემმუშავებელი კომპანიის მეცნიერებმა თავად შექმნეს გენების მიწოდების საშუალება, რამაც მნიშვნელოვნად შეამცირა ხარჯები. გარდა ამისა, ინდოელმა კვლევითმა ჯგუფმა იპოვა ინჟინერირებული უჯრედების მასობრივი წარმოების უფრო იაფი გზა, ძვირადღირებული ავტომატიზირებული მანქანების გამოყენების თავიდან აცილებით. NexCAR19-ის ღირებულება ამჟამად დაახლოებით 48,000 აშშ დოლარია ერთ ერთეულზე, რაც მისი ამერიკული ანალოგის ღირებულების მეათედია. NexCAR19-ის შემქმნელი კომპანიის ხელმძღვანელის თქმით, პროდუქტის ღირებულება მომავალში კიდევ უფრო შემცირდება.

და ბოლოს, ამ მკურნალობის გაუმჯობესებული უსაფრთხოება FDA-ს მიერ დამტკიცებულ სხვა პროდუქტებთან შედარებით ნიშნავს, რომ პაციენტების უმეტესობას მკურნალობის მიღების შემდეგ ინტენსიური თერაპიის განყოფილებაში გამოჯანმრთელება არ სჭირდება, რაც პაციენტებისთვის ხარჯებს კიდევ უფრო ამცირებს.

მუმბაის ტატას მემორიალური ცენტრის სამედიცინო ონკოლოგმა, ჰასმუხ ჯაინმა, ამერიკის ჰემატოლოგიის საზოგადოების (ASH) 2023 წლის ყოველწლიურ შეხვედრაზე NexCAR19-ის პირველი და მეორე ფაზის კლინიკური კვლევების კომბინირებული მონაცემების ანალიზის შესახებ ისაუბრა.
ფაზის 1 კვლევა (n=10) იყო ერთცენტრიანი კვლევა, რომელიც შექმნილი იყო 1×107-დან 5×109-მდე CAR T უჯრედების დოზების უსაფრთხოების შესამოწმებლად პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ მორეციდივე/რეფრაქტერული დიფუზური B-დიდუჯრედოვანი ლიმფომა (r/r DLBCL), ტრანსფორმირებადი ფოლიკულური ლიმფომა (tFL) და პირველადი შუასაყრის B-დიდუჯრედოვანი ლიმფომა (PMBCL). ფაზის 2 კვლევა (n=50) იყო ერთჯგუფიანი, მულტიცენტრული კვლევა, რომელშიც მონაწილეობდნენ ≥15 წლის პაციენტები, რომლებსაც აღენიშნებოდათ B-უჯრედოვანი ავთვისებიანი სიმსივნეები, მათ შორის აგრესიული და ფარული B-უჯრედოვანი ლიმფომები და მწვავე ლიმფობლასტური ლეიკემია. პაციენტებს NexCAR19 მიეცათ ფლუდარაბინისა და ციკლოფოსფამიდის მიღებიდან ორი დღის შემდეგ. სამიზნე დოზა იყო ≥5×107/კგ CAR T უჯრედები. პირველადი საბოლოო წერტილი იყო ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი (ORR), ხოლო მეორადი საბოლოო წერტილები მოიცავდა პასუხის ხანგრძლივობას, გვერდით მოვლენებს, პროგრესირებისგან თავისუფალ გადარჩენას (PFS) და საერთო გადარჩენას (OS).
NexCAR19-ით სულ 47 პაციენტი მკურნალობდა, რომელთაგან 43-მა მიიღო სამიზნე დოზა. ინფუზიიდან 28-დღიანი შეფასება პაციენტთა 33-მა (78%) დაასრულა. რემისიის ნორმალური რეაქციის კოეფიციენტი (ORR) შეადგენდა 70%-ს (23/33), რომელთაგან 58%-მა (19/33) მიაღწია სრულ პასუხს (CR). ლიმფომის კოჰორტაში ORR იყო 71% (17/24), ხოლო სრული რეაქციის კოეფიციენტი - 54% (13/24). ლეიკემიის კოჰორტაში სრული რეაქციის მაჩვენებელი იყო 66% (6/9, MRD-უარყოფითი 5 შემთხვევაში). შეფასებადი პაციენტების საშუალო დაკვირვების დრო იყო 57 დღე (21-დან 453 დღემდე). 3 და 12-თვიანი დაკვირვების შემდეგ, ცხრავე პაციენტმა და პაციენტთა სამმა მეოთხედმა შეინარჩუნა რემისია.
მკურნალობასთან დაკავშირებული სიკვდილიანობა არ დაფიქსირებულა. პაციენტებს შორის არცერთს არ აღენიშნებოდა ICANS-ის რაიმე დონე. პაციენტების 33-დან 22-ს (66%) განუვითარდა ქრონიკული რეფლუქსური სინდრომი (61%-ს 1/2 ხარისხი და 6%-ს 3/4 ხარისხი). აღსანიშნავია, რომ ლიმფომის კოჰორტაში 3 ხარისხზე მაღალი ქრონიკული რეფლუქსური სინდრომი არ აღინიშნებოდა. ყველა შემთხვევაში 3/4 ხარისხის ციტოპენია აღინიშნებოდა. ნეიტროპენიის საშუალო ხანგრძლივობა 7 დღე იყო. 28-ე დღეს, 3/4 ხარისხის ნეიტროპენია 33-დან 11 პაციენტს (33%) აღენიშნებოდა, ხოლო 3/4 ხარისხის თრომბოციტოპენია 33-დან 7 პაციენტს (21%). მხოლოდ 1 პაციენტს (3%) დასჭირდა ინტენსიური თერაპიის განყოფილებაში მოთავსება, 2 პაციენტს (6%) - ვაზოპრესორული მხარდაჭერა, 18 პაციენტს (55%) - ტოლუმაბი, საშუალოდ 1 (1-4) და 5 პაციენტს (15%) - გლუკოკორტიკოიდები. ჰოსპიტალიზაციის საშუალო ხანგრძლივობა 8 დღე (7-19 დღე) იყო.
მონაცემთა ეს ყოვლისმომცველი ანალიზი აჩვენებს, რომ NexCAR19-ს აქვს კარგი ეფექტურობისა და უსაფრთხოების პროფილი r/r B-უჯრედული ავთვისებიანი სიმსივნეების დროს. მას არ აქვს ICANS, აქვს ციტოპენიის უფრო მოკლე ხანგრძლივობა და მე-3/მე-4 ხარისხის CRS-ის უფრო დაბალი სიხშირე, რაც მას CD19 CAR T უჯრედების თერაპიის ერთ-ერთ ყველაზე უსაფრთხო პროდუქტად აქცევს. პრეპარატი ხელს უწყობს CAR T უჯრედების თერაპიის გამოყენების გამარტივებას სხვადასხვა დაავადების დროს.
ASH 2023-ზე, კიდევ ერთმა ავტორმა წარმოადგინა ანგარიში 1/2 ფაზის კვლევაში სამედიცინო რესურსების გამოყენებისა და NexCAR19-ით მკურნალობასთან დაკავშირებული ხარჯების შესახებ. NexCAR19-ის წარმოების სავარაუდო ღირებულება წელიწადში 300 პაციენტზე რეგიონალურად გაფანტული წარმოების მოდელის მიხედვით, ერთ პაციენტზე დაახლოებით 15,000 აშშ დოლარია. აკადემიურ საავადმყოფოში კლინიკური მართვის საშუალო ღირებულება (ბოლო დაკვირვებამდე) ერთ პაციენტზე დაახლოებით 4,400 აშშ დოლარია (დაახლოებით 4,000 აშშ დოლარი ლიმფომისთვის და 5,565 აშშ დოლარი B-ALL-ისთვის). ამ ხარჯების მხოლოდ დაახლოებით 14 პროცენტია ჰოსპიტალიზაციისთვის.