სიახლეები

არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბო (NSCLC) ფილტვის კიბოს საერთო რაოდენობის დაახლოებით 80%-85%-ს შეადგენს და ქირურგიული რეზექცია NSCLC-ის ადრეული სტადიის რადიკალური მკურნალობის ყველაზე ეფექტური საშუალებაა. თუმცა, პერიოპერაციული ქიმიოთერაპიის შემდეგ რეციდივის მხოლოდ 15%-ით შემცირებისა და 5-წლიანი გადარჩენის 5%-იანი გაუმჯობესების გათვალისწინებით, არსებობს უზარმაზარი დაუკმაყოფილებელი კლინიკური საჭიროება.

არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს პერიოპერაციული იმუნოთერაპია ბოლო წლებში კვლევის ახალ ცენტრს წარმოადგენს და მე-3 ფაზის რანდომიზებული კონტროლირებადი კვლევების შედეგებმა პერიოპერაციული იმუნოთერაპიის მნიშვნელოვანი პოზიცია დაამკვიდრა.

ოპერაბელური ადრეული სტადიის არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს (NSCLC) მქონე პაციენტებისთვის იმუნოთერაპიამ ბოლო წლებში მნიშვნელოვანი პროგრესი განიცადა და მკურნალობის ეს სტრატეგია არა მხოლოდ ახანგრძლივებს პაციენტების გადარჩენას, არამედ აუმჯობესებს ცხოვრების ხარისხსაც, რაც ტრადიციული ქირურგიის ეფექტურ დამატებას წარმოადგენს.

იმუნოთერაპიის დანიშვნის დროის მიხედვით, ოპერაბელური ადრეული სტადიის არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს (NSCLC) მკურნალობისას იმუნოთერაპიის სამი ძირითადი სქემა არსებობს:

1. მხოლოდ ნეოადიუვანტური იმუნოთერაპია: იმუნოთერაპია ტარდება ოპერაციამდე სიმსივნის ზომის შესამცირებლად და რეციდივის რისკის შესამცირებლად. CheckMate 816 კვლევამ [1] აჩვენა, რომ ქიმიოთერაპიასთან ერთად იმუნოთერაპიამ მნიშვნელოვნად გააუმჯობესა მოვლენებისგან თავისუფალი გადარჩენა (EFS) ნეოადიუვანტურ ფაზაში მხოლოდ ქიმიოთერაპიასთან შედარებით. გარდა ამისა, ნეოადიუვანტურ იმუნოთერაპიას ასევე შეუძლია შეამციროს რეციდივის მაჩვენებელი და ამავდროულად გააუმჯობესოს პაციენტების პათოლოგიური სრული პასუხის მაჩვენებელი (pCR), რითაც ამცირებს ოპერაციის შემდგომი რეციდივის ალბათობას.
2. პერიოპერაციული იმუნოთერაპია (ნეოადიუვანტური + ადიუვანტური): ამ რეჟიმში, იმუნოთერაპია ტარდება ოპერაციამდე და ოპერაციის შემდეგ, მისი სიმსივნის საწინააღმდეგო ეფექტის მაქსიმიზაციისა და ოპერაციის შემდეგ მინიმალური ნარჩენი დაზიანებების შემდგომი მოცილებისთვის. ამ მკურნალობის მოდელის ძირითადი მიზანია სიმსივნით დაავადებული პაციენტების გრძელვადიანი გადარჩენისა და განკურნების მაჩვენებლების გაუმჯობესება იმუნოთერაპიის კომბინირებით ნეოადიუვანტურ (ოპერაციამდე) და ადიუვანტურ (ოპერაციის შემდგომ) სტადიებზე. Keykeynote 671 ამ მოდელის წარმომადგენელია [2]. როგორც ერთადერთი რანდომიზებული კონტროლირებადი კვლევა (RCT), დადებითი EFS და OS საბოლოო წერტილებით, მან შეაფასა პალიზუმაბის ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციის ეფექტურობა პერიოპერაციულად რეზექცირებადი სტადიის Ⅱ, ⅢA და ⅢB (N2) არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს პაციენტებში. მხოლოდ ქიმიოთერაპიასთან შედარებით, პემბროლიზუმაბმა ქიმიოთერაპიასთან კომბინირებულმა გამოყენებამ EFS-ის საშუალო ხანგრძლივობა 2.5 წლით გაზარდა და დაავადების პროგრესირების, რეციდივის ან სიკვდილის რისკი 41%-ით შეამცირა; KEYNOTE-671 ასევე იყო პირველი იმუნოთერაპიის კვლევა, რომელმაც აჩვენა საერთო გადარჩენის (OS) სარგებელი რეზექტაბელური არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს დროს, სიკვდილის რისკის 28%-ით შემცირებით (HR, 0.72), რაც ეტაპს წარმოადგენს ნეოადიუვანტურ და ადიუვანტურ იმუნოთერაპიაში ოპერაბელური ადრეული სტადიის არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს დროს.

3. მხოლოდ დამხმარე იმუნოთერაპია: ამ რეჟიმში, პაციენტებს ოპერაციამდე არ მიუღიათ მედიკამენტური მკურნალობა და ოპერაციის შემდეგ გამოიყენებოდა იმუნოპრეპარატები ნარჩენი სიმსივნეების რეციდივის თავიდან ასაცილებლად, რაც შესაფერისია მაღალი რეციდივის რისკის მქონე პაციენტებისთვის. IMpower010 კვლევამ შეაფასა პოსტოპერაციული დამხმარე ატილიზუმაბის ეფექტურობა ოპტიმალურ დამხმარე თერაპიასთან შედარებით პაციენტებში, რომლებსაც სრულად ამოკვეთილი ჰქონდათ IB-დან IIIA-მდე სტადია (AJCC-ის მე-7 გამოცემა) არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს (NSCLC) [3]. შედეგებმა აჩვენა, რომ ატილიზუმაბით დამატებითმა თერაპიამ მნიშვნელოვნად გაახანგრძლივა დაავადებისგან თავისუფალი გადარჩენა (DFS) PD-L1 დადებით პაციენტებში ⅱ-დან ⅢA სტადიაზე. გარდა ამისა, KEYNOTE-091/PEARLS კვლევამ შეაფასა პემბროლიზუმაბის, როგორც დამატებითი თერაპიის, ეფექტი სრულად ამოკვეთილ პაციენტებში, რომლებსაც ჰქონდათ IB-დან IIIA-მდე სტადია [4]. პაბოლიზუმაბი მნიშვნელოვნად გახანგრძლივდა საერთო პოპულაციაში (HR, 0.76), საშუალო DFS-ით 53.6 თვე პაბოლიზუმაბის ჯგუფში და 42 თვე პლაცებოს ჯგუფში. პაციენტების ქვეჯგუფში, რომელთა PD-L1 სიმსივნის პროპორციული ქულა (TPS) ≥50% იყო, მიუხედავად იმისა, რომ DFS გახანგრძლივდა პაბოლიზუმაბის ჯგუფში, ორ ჯგუფს შორის სხვაობა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი არ იყო შედარებით მცირე ნიმუშის ზომის გამო და დასადასტურებლად უფრო ხანგრძლივი დაკვირვება იყო საჭირო.

იმუნოთერაპიის სხვა პრეპარატებთან ან თერაპიულ ზომებთან შერწყმისა და კომბინირებული რეჟიმის მიხედვით, ნეოადიუვანტური და ადიუვანტური იმუნოთერაპიის პროგრამა შეიძლება დაიყოს შემდეგ სამ ძირითად რეჟიმად:

1. ერთჯერადი იმუნოთერაპია: თერაპიის ეს ტიპი მოიცავს ისეთ კვლევებს, როგორიცაა LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] და ANVIL [7], რომლებიც ხასიათდება ერთჯერადი იმუნოთერაპიის პრეპარატების გამოყენებით (ახალი) დამხმარე თერაპიის სახით.
2. იმუნოთერაპიისა და ქიმიოთერაპიის კომბინაცია: ასეთ კვლევებს შორისაა KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] და IMpower030 [12]. ამ კვლევებში შესწავლილი იყო იმუნოთერაპიისა და ქიმიოთერაპიის კომბინირების ეფექტები პერიოპერაციულ პერიოდში.
3. იმუნოთერაპიის კომბინაცია სხვა მკურნალობის რეჟიმებთან: (1) კომბინაცია სხვა იმუნოპრეპარატებთან: მაგალითად, NEOSTAR ტესტში [13] გაერთიანდა ციტოტოქსიკური T ლიმფოციტებთან ასოცირებული ანტიგენი 4 (CTLA-4), NEO-Predict-Lung ტესტში [14] გაერთიანდა ლიმფოციტების აქტივაციის გენის 3 (LAG-3) ანტისხეული, ხოლო SKYSCRAPER 15 ტესტში გაერთიანდა T უჯრედების იმუნოგლობულინი და ITIM სტრუქტურები. ისეთმა კვლევებმა, როგორიცაა TIGIT ანტისხეულების კომბინაცია [15], გააძლიერა სიმსივნის საწინააღმდეგო ეფექტი იმუნური პრეპარატების კომბინაციის გზით. (2) სხივურ თერაპიასთან კომბინაცია: მაგალითად, დუვალიუმაბი სტერეოტაქტიკურ სხივურ თერაპიასთან (SBRT) კომბინაცია შექმნილია ადრეული არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს თერაპიული ეფექტის გასაძლიერებლად [16]; (3) კომბინაცია ანგიოგენურ პრეპარატებთან: მაგალითად, EAST ENERGY კვლევამ [17] შეისწავლა რამუმაბის სინერგიული ეფექტი იმუნოთერაპიასთან კომბინაციაში. იმუნოთერაპიის მრავალი რეჟიმის შესწავლა აჩვენებს, რომ იმუნოთერაპიის გამოყენების მექანიზმი პერიოპერაციულ პერიოდში ჯერ კიდევ ბოლომდე არ არის შესწავლილი. მიუხედავად იმისა, რომ მხოლოდ იმუნოთერაპიამ პერიოპერაციულ მკურნალობაში დადებითი შედეგები აჩვენა, მკვლევრები იმედოვნებენ, რომ ქიმიოთერაპიის, სხივური თერაპიის, ანტიანგიოგენური თერაპიის და სხვა იმუნური ჩეკპოტების ინჰიბიტორების, როგორიცაა CTLA-4, LAG-3 და TIGIT, კომბინირებით კიდევ უფრო გააძლიერებენ იმუნოთერაპიის ეფექტურობას.

ჯერ კიდევ არ არსებობს დასკვნა ოპერაბელური ადრეული არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს (NSCLC) იმუნოთერაპიის ოპტიმალურ რეჟიმთან დაკავშირებით, განსაკუთრებით შედარებადია თუ არა პერიოპერაციული იმუნოთერაპია მხოლოდ ნეოადიუვანტურ იმუნოთერაპიასთან და შეუძლია თუ არა დამატებით ადიუვანტურ იმუნოთერაპიას მნიშვნელოვანი დამატებითი ეფექტების მოტანა, თუმცა პირდაპირი შედარებითი კვლევების შედეგები ჯერ კიდევ არ არის ცნობილი.
ფორდმა და სხვებმა გამოიყენეს ექსპლორაციული მიდრეკილების ქულის შეწონილი ანალიზი რანდომიზებული კონტროლირებადი კვლევების ეფექტის სიმულირებისთვის და შეცვალეს საწყისი დემოგრაფიული მონაცემები და დაავადების მახასიათებლები სხვადასხვა კვლევის პოპულაციებს შორის, რათა შეემცირებინათ ამ ფაქტორების შემააშრიალი ეფექტი, რამაც CheckMate 816 [1] და CheckMate 77T [8] კვლევების შედეგები უფრო შედარებადი გახადა. საშუალო დაკვირვების დრო შესაბამისად 29.5 თვე (CheckMate 816) და 33.3 თვე (CheckMate 77T) იყო, რაც საკმარის დროს იძლეოდა EFS-ის და სხვა ძირითადი ეფექტურობის საზომების დასაკვირვებლად.
შეწონილ ანალიზში, EFS-ის რისკის თანაფარდობა (HR) იყო 0.61 (95% CI, 0.39-დან 0.97-მდე), რაც მიუთითებს რეციდივის ან სიკვდილის 39%-ით დაბალ რისკზე პერიოპერაციულ ნაბულიუმაბთან კომბინირებული ქიმიოთერაპიის ჯგუფში (CheckMate 77T რეჟიმი) ნეოადიუვანტური ნაბულიუმაბთან კომბინირებული ქიმიოთერაპიის ჯგუფთან შედარებით (CheckMate 816). პერიოპერაციულ ნებულიუზუმაბთან და ქიმიოთერაპიასთან ერთად ჯგუფმა აჩვენა ზომიერი სარგებელი ყველა პაციენტში საწყის ეტაპზე და ეფექტი უფრო გამოხატული იყო პაციენტებში, რომლებსაც სიმსივნის PD-L1 ექსპრესია 1%-ზე ნაკლები ჰქონდათ (რეციდივის ან სიკვდილის რისკის 49%-ით შემცირება). გარდა ამისა, იმ პაციენტებისთვის, რომლებმაც ვერ მიაღწიეს pCR-ს, პერიოპერაციულ ნაბულიუმაბთან კომბინირებული ქიმიოთერაპიის ჯგუფმა აჩვენა EFS-ის უფრო დიდი სარგებელი (რეციდივის ან სიკვდილის რისკის 35%-ით შემცირება), ვიდრე ნეოადიუვანტური ნაბულიუმაბთან კომბინირებული ქიმიოთერაპიის ჯგუფმა. ეს შედეგები მიუთითებს, რომ პერიოპერაციული იმუნოთერაპიის მოდელი უფრო სასარგებლოა, ვიდრე მხოლოდ ნეოადიუვანტური იმუნოთერაპიის მოდელი, განსაკუთრებით პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ PD-L1-ის დაბალი ექსპრესია და სიმსივნის ნარჩენები საწყისი მკურნალობის შემდეგ.
თუმცა, ზოგიერთმა არაპირდაპირმა შედარებამ (მაგალითად, მეტაანალიზმა) არ აჩვენა მნიშვნელოვანი განსხვავება ნეოადიუვანტურ იმუნოთერაპიასა და პერიოპერაციულ იმუნოთერაპიას შორის გადარჩენის მაჩვენებელში [18]. ინდივიდუალური პაციენტის მონაცემებზე დაფუძნებულმა მეტაანალიზმა აჩვენა, რომ პერიოპერაციულ იმუნოთერაპიასა და ნეოადიუვანტურ იმუნოთერაპიას მსგავსი შედეგები ჰქონდათ EFS-ზე როგორც pCR, ასევე არა-PCR ქვეჯგუფებში ოპერაბელური ადრეული სტადიის არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს მქონე პაციენტებში [19]. გარდა ამისა, ადიუვანტური იმუნოთერაპიის ფაზის წვლილი, განსაკუთრებით პაციენტების pCR-ის მიღწევის შემდეგ, კლინიკაში საკამათო საკითხად რჩება.
ცოტა ხნის წინ, აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის (FDA) ონკოლოგიური პრეპარატების საკონსულტაციო კომიტეტმა განიხილა ეს საკითხი და ხაზი გაუსვა იმ ფაქტს, რომ ადიუვანტური იმუნოთერაპიის კონკრეტული როლი ჯერ კიდევ გაურკვეველია [20]. განიხილეს შემდეგი: (1) რთულია მკურნალობის თითოეული ეტაპის ეფექტების გარჩევა: რადგან პერიოპერაციული პროგრამა შედგება ორი ფაზისგან, ნეოადიუვანტური და ადიუვანტური, რთულია თითოეული ფაზის ინდივიდუალური წვლილის დადგენა საერთო ეფექტში, რაც ართულებს იმის დადგენას, თუ რომელი ფაზაა უფრო კრიტიკული, ან საჭიროა თუ არა ორივე ფაზის ერთდროულად ჩატარება; (2) ჭარბი მკურნალობის შესაძლებლობა: თუ იმუნოთერაპია ჩართულია მკურნალობის ორივე ფაზაში, ამან შეიძლება გამოიწვიოს პაციენტების ჭარბი მკურნალობის მიღება და გვერდითი მოვლენების რისკის გაზრდა; (3) მკურნალობის ტვირთის გაზრდა: ადიუვანტური მკურნალობის ფაზაში დამატებითმა მკურნალობამ შეიძლება გამოიწვიოს პაციენტებისთვის მკურნალობის უფრო მაღალი ტვირთი, განსაკუთრებით თუ არსებობს გაურკვევლობა მისი წვლილის შესახებ საერთო ეფექტურობაში. ზემოაღნიშნული დებატების საპასუხოდ, მკაფიო დასკვნის გამოსატანად, მომავალში შემდგომი გადამოწმებისთვის საჭიროა უფრო მკაცრად შემუშავებული, რანდომიზებული კონტროლირებადი კვლევები.