სიახლეები

ბოლო ათწლეულის განმავლობაში, გენების სეკვენირების ტექნოლოგია ფართოდ გამოიყენება კიბოს კვლევასა და კლინიკურ პრაქტიკაში, რაც მნიშვნელოვან ინსტრუმენტად იქცა კიბოს მოლეკულური მახასიათებლების გამოსავლენად. მოლეკულური დიაგნოსტიკისა და მიზნობრივი თერაპიის მიღწევებმა ხელი შეუწყო სიმსივნის ზუსტი თერაპიის კონცეფციების განვითარებას და დიდი ცვლილებები შეიტანა სიმსივნის დიაგნოსტიკისა და მკურნალობის მთელ სფეროში. გენეტიკური ტესტირება შეიძლება გამოყენებულ იქნას კიბოს რისკის გასაფრთხილებლად, მკურნალობის გადაწყვეტილებების წარმართვისა და პროგნოზის შესაფასებლად და წარმოადგენს მნიშვნელოვან ინსტრუმენტს პაციენტის კლინიკური შედეგების გასაუმჯობესებლად. აქ ჩვენ შევაჯამებთ CA Cancer J Clin-ში, JCO-ში, Ann Oncol-სა და სხვა ჟურნალებში გამოქვეყნებულ ბოლოდროინდელ სტატიებს, რათა განვიხილოთ გენეტიკური ტესტირების გამოყენება კიბოს დიაგნოსტიკასა და მკურნალობაში.

სომატური და ჩანასახოვანი მუტაციები. ზოგადად, კიბო გამოწვეულია დნმ-ის მუტაციებით, რომლებიც შეიძლება მემკვიდრეობით მიიღოთ მშობლებისგან (ჩანასახოვანი მუტაციები) ან შეძენილი იყოს ასაკთან ერთად (სომატური მუტაციები). ჩანასახოვანი მუტაციები დაბადებიდანვე არსებობს და მუტატორი, როგორც წესი, ატარებს მუტაციას სხეულის ყველა უჯრედის დნმ-ში და შეიძლება გადაეცეს შთამომავლობას. სომატური მუტაციები შეძენილია არაგამეტურ უჯრედებში ინდივიდების მიერ და, როგორც წესი, არ გადაეცემა შთამომავლობას. როგორც ჩანასახოვანი, ასევე სომატური მუტაციებს შეუძლიათ უჯრედების ნორმალური ფუნქციური აქტივობის განადგურება და უჯრედების ავთვისებიანი ტრანსფორმაციის გამოწვევა. სომატური მუტაციები ავთვისებიანობის მთავარი მამოძრავებელი ძალა და ონკოლოგიაში ყველაზე პროგნოზირებადი ბიომარკერია; თუმცა, სიმსივნით დაავადებული პაციენტების დაახლოებით 10-20 პროცენტს აქვს ჩანასახოვანი მუტაციები, რომლებიც მნიშვნელოვნად ზრდის მათი კიბოს რისკს და ამ მუტაციებიდან ზოგიერთი ასევე თერაპიულია.
მძღოლი და თანამგზავრი მუტაცია. დნმ-ის ყველა ვარიანტი არ მოქმედებს უჯრედის ფუნქციაზე; საშუალოდ, ნორმალური უჯრედის დეგენერაციის გამოსაწვევად ხუთიდან ათამდე გენომური მოვლენაა საჭირო, რომლებიც ცნობილია როგორც „მძღოლი მუტაციები“. მძღოლი მუტაციები ხშირად გვხვდება გენებში, რომლებიც მჭიდრო კავშირშია უჯრედის სასიცოცხლო აქტივობებთან, როგორიცაა უჯრედების ზრდის რეგულირებაში, დნმ-ის აღდგენაში, უჯრედული ციკლის კონტროლსა და სხვა სასიცოცხლო პროცესებში ჩართული გენები და აქვთ პოტენციალი, გამოყენებულ იქნას თერაპიულ სამიზნეებად. თუმცა, ნებისმიერი კიბოს მუტაციების საერთო რაოდენობა საკმაოდ დიდია, მერყეობს რამდენიმე ათასიდან ზოგიერთ სარძევე ჯირკვლის კიბოში 100 000-ზე მეტამდე ზოგიერთ მაღალცვალებად კოლორექტალურ და ენდომეტრიუმის კიბოში. მუტაციების უმეტესობას არ აქვს ან აქვს შეზღუდული ბიოლოგიური მნიშვნელობა, მაშინაც კი, თუ მუტაცია ხდება კოდირების რეგიონში, ასეთ უმნიშვნელო მუტაციურ მოვლენებს ეწოდება „მგზავრი მუტაციები“. თუ კონკრეტული სიმსივნის ტიპის გენის ვარიანტი პროგნოზირებს მის რეაქციას ან რეზისტენტობას მკურნალობაზე, ვარიანტი კლინიკურად ოპერაციულად ითვლება.
ონკოგენები და სიმსივნის სუპრესორი გენები. კიბოს დროს ხშირად მუტირებული გენები შეიძლება დაიყოს ორ კატეგორიად: ონკოგენები და სიმსივნის სუპრესორი გენები. ნორმალურ უჯრედებში ონკოგენების მიერ კოდირებული ცილა ძირითადად ასრულებს უჯრედების პროლიფერაციის ხელშეწყობისა და აპოპტოზის ინჰიბირების როლს, ხოლო ონკოსუპრესორი გენების მიერ კოდირებული ცილა ძირითადად პასუხისმგებელია უჯრედების დაყოფის უარყოფით რეგულირებაზე ნორმალური უჯრედის ფუნქციის შესანარჩუნებლად. ავთვისებიანი ტრანსფორმაციის პროცესში გენომური მუტაცია იწვევს ონკოგენების აქტივობის გაძლიერებას და ონკოსუპრესორული გენის აქტივობის შემცირებას ან დაკარგვას.
მცირე ვარიაცია და სტრუქტურული ვარიაცია. ეს არის გენომში მუტაციების ორი ძირითადი ტიპი. მცირე ვარიანტები ცვლის დნმ-ს ფუძეების მცირე რაოდენობის შეცვლით, წაშლით ან დამატებით, მათ შორის ფუძეების ჩასმის, წაშლის, ჩარჩოს წანაცვლების, სტარტის კოდონის დაკარგვის, სტოპ კოდონის დაკარგვის მუტაციებით და ა.შ. სტრუქტურული ვარიაცია არის გენომის დიდი გადალაგება, რომელიც მოიცავს გენის სეგმენტებს, რომელთა ზომა რამდენიმე ათასი ფუძედან ქრომოსომის უმეტესობამდე მერყეობს, მათ შორის გენის ასლების რაოდენობის ცვლილებები, ქრომოსომის წაშლა, დუპლიკაცია, ინვერსია ან ტრანსლოკაცია. ამ მუტაციებმა შეიძლება გამოიწვიოს ცილის ფუნქციის შემცირება ან გაძლიერება. ინდივიდუალური გენების დონეზე ცვლილებების გარდა, გენომური ხელმოწერები ასევე კლინიკური სეკვენირების ანგარიშების ნაწილია. გენომური ხელმოწერები შეიძლება განვიხილოთ, როგორც მცირე და/ან სტრუქტურული ვარიაციების რთული ნიმუშები, მათ შორის სიმსივნის მუტაციის დატვირთვა (TMB), მიკროსატელიტური არასტაბილურობა (MSI) და ჰომოლოგიური რეკომბინაციის დეფექტები.

კლონური და სუბკლონური მუტაციები. კლონური მუტაციები არსებობს ყველა სიმსივნურ უჯრედში, არსებობს დიაგნოზის დროს და რჩება მკურნალობის გაგრძელების შემდეგაც. ამიტომ, კლონურ მუტაციებს აქვთ პოტენციალი, გამოიყენონ სიმსივნის თერაპიული სამიზნეების სახით. სუბკლონური მუტაციები არსებობს მხოლოდ კიბოს უჯრედების ქვეჯგუფში და შეიძლება გამოვლინდეს დიაგნოზის დასაწყისში, მაგრამ გაქრეს შემდგომი რეციდივის დროს ან გამოვლინდეს მხოლოდ მკურნალობის შემდეგ. კიბოს ჰეტეროგენულობა გულისხმობს ერთ კიბოში მრავალი სუბკლონური მუტაციის არსებობას. აღსანიშნავია, რომ ყველა გავრცელებულ კიბოს სახეობაში კლინიკურად მნიშვნელოვანი მამოძრავებელი მუტაციების დიდი უმრავლესობა კლონური მუტაციებია და სტაბილური რჩება კიბოს პროგრესირების განმავლობაში. რეზისტენტობა, რომელიც ხშირად განპირობებულია სუბკლონებით, შეიძლება არ გამოვლინდეს დიაგნოზის დროს, მაგრამ გამოვლინდეს მკურნალობის შემდეგ რეციდივის დროს.

ქრომოსომულ დონეზე ცვლილებების აღმოსაჩენად გამოიყენება ტრადიციული ტექნიკა FISH ანუ უჯრედის კარიოტიპი. FISH-ის გამოყენება შესაძლებელია გენების შერწყმის, დელეციებისა და ამპლიფიკაციების აღმოსაჩენად და ითვლება „ოქროს სტანდარტად“ ასეთი ვარიანტების აღმოსაჩენად, მაღალი სიზუსტითა და მგრძნობელობით, მაგრამ შეზღუდული გამტარუნარიანობით. ზოგიერთი ჰემატოლოგიური ავთვისებიანი სიმსივნის, განსაკუთრებით მწვავე ლეიკემიის დროს, კარიოტიპირება კვლავ გამოიყენება დიაგნოზისა და პროგნოზის დასაზუსტებლად, მაგრამ ეს ტექნიკა თანდათან იცვლება მიზნობრივი მოლეკულური ანალიზებით, როგორიცაა FISH, WGS და NGS.
ცალკეული გენების ცვლილებების აღმოჩენა შესაძლებელია PCR-ით, როგორც რეალურ დროში PCR-ით, ასევე ციფრული წვეთოვანი PCR-ით. ამ ტექნიკას აქვს მაღალი მგრძნობელობა, განსაკუთრებით შესაფერისია მცირე ნარჩენი დაზიანებების აღმოსაჩენად და მონიტორინგისთვის და შედეგების მიღება შედარებით მოკლე დროშია შესაძლებელი, ნაკლი ის არის, რომ აღმოჩენის დიაპაზონი შეზღუდულია (ჩვეულებრივ, მხოლოდ ერთ ან რამდენიმე გენში მუტაციების აღმოჩენა ხდება) და მრავალი ტესტის ჩატარების შესაძლებლობა შეზღუდულია.
იმუნოჰისტოქიმია (IHC) არის ცილაზე დაფუძნებული მონიტორინგის ინსტრუმენტი, რომელიც ხშირად გამოიყენება ბიომარკერების, როგორიცაა ERBB2 (HER2) და ესტროგენის რეცეპტორების ექსპრესიის დასადგენად. IHC ასევე შეიძლება გამოყენებულ იქნას სპეციფიკური მუტირებული ცილების (მაგალითად, BRAF V600E) და სპეციფიკური გენების შერწყმების (მაგალითად, ALK შერწყმების) დასადგენად. IHC-ის უპირატესობა ის არის, რომ მისი მარტივად ინტეგრირება შესაძლებელია ქსოვილების ანალიზის რუტინულ პროცესში, ამიტომ მისი სხვა ტესტებთან შერწყმა შესაძლებელია. გარდა ამისა, IHC-ს შეუძლია ინფორმაციის მოწოდება უჯრედშიდა ცილის ლოკალიზაციის შესახებ. ნაკლოვანებებია შეზღუდული მასშტაბირება და მაღალი ორგანიზაციული მოთხოვნები.
მეორე თაობის სეკვენირება (NGS) NGS იყენებს მაღალი გამტარუნარიანობის პარალელური სეკვენირების ტექნიკას დნმ-ის და/ან რნმ-ის დონეზე ვარიაციების აღმოსაჩენად. ეს ტექნიკა შეიძლება გამოყენებულ იქნას როგორც მთელი გენომის (WGS), ასევე საინტერესო გენის რეგიონების სეკვენირებისთვის. WGS იძლევა გენომური მუტაციების შესახებ ყველაზე ყოვლისმომცველ ინფორმაციას, მაგრამ მის კლინიკურ გამოყენებას მრავალი დაბრკოლება აწყდება, მათ შორის სიმსივნური ქსოვილის ახალი ნიმუშების საჭიროება (WGS ჯერ არ არის შესაფერისი ფორმალინით იმობილიზებული ნიმუშების ანალიზისთვის) და მაღალი ღირებულება.
მიზნობრივი NGS სეკვენირება მოიცავს მთელი ეგზონის სეკვენირებას და სამიზნე გენის პანელს. ეს ტესტები ამდიდრებს ინტერესის რეგიონებს დნმ ზონდებით ან PCR ამპლიფიკაციით, რითაც ზღუდავს საჭირო სეკვენირების რაოდენობას (მთელი ეგზომი შეადგენს გენომის 1-დან 2 პროცენტამდე, ხოლო 500 გენის შემცველი დიდი პანელებიც კი შეადგენს გენომის მხოლოდ 0.1 პროცენტს). მიუხედავად იმისა, რომ მთელი ეგზონის სეკვენირება კარგად მუშაობს ფორმალინით ფიქსირებულ ქსოვილებში, მისი ღირებულება მაღალი რჩება. სამიზნე გენების კომბინაციები შედარებით ეკონომიურია და საშუალებას იძლევა მოქნილობით შევარჩიოთ ტესტირებადი გენები. გარდა ამისა, მოცირკულირე თავისუფალი დნმ (cfDNA) ჩნდება, როგორც კიბოთი დაავადებული პაციენტების გენომური ანალიზის ახალი ვარიანტი, რომელიც ცნობილია როგორც თხევადი ბიოფსია. როგორც კიბოს უჯრედებს, ასევე ნორმალურ უჯრედებს შეუძლიათ დნმ-ის გამოყოფა სისხლში, ხოლო კიბოს უჯრედებიდან გამოყოფილ დნმ-ს ეწოდება მოცირკულირე სიმსივნური დნმ (ctDNA), რომლის ანალიზიც შესაძლებელია სიმსივნურ უჯრედებში პოტენციური მუტაციების გამოსავლენად.
ტესტის არჩევანი დამოკიდებულია კონკრეტულ კლინიკურ პრობლემაზე, რომლის გადაჭრაც აუცილებელია. დამტკიცებულ თერაპიებთან დაკავშირებული ბიომარკერების უმეტესობის აღმოჩენა შესაძლებელია FISH, IHC და PCR ტექნიკებით. ეს მეთოდები გონივრულია ბიომარკერების მცირე რაოდენობის აღმოსაჩენად, მაგრამ ისინი არ აუმჯობესებენ აღმოჩენის ეფექტურობას გამტარუნარიანობის ზრდასთან ერთად და თუ ძალიან ბევრი ბიომარკერი აღმოჩნდება, შესაძლოა აღმოსაჩენად საკმარისი ქსოვილი არ იყოს. ზოგიერთი სპეციფიკური კიბოს დროს, როგორიცაა ფილტვის კიბო, სადაც ქსოვილის ნიმუშების მიღება რთულია და არსებობს მრავალი ბიომარკერის ტესტირება, NGS-ის გამოყენება უკეთესი არჩევანია. დასკვნის სახით, ანალიზის არჩევანი დამოკიდებულია თითოეული პაციენტისთვის შესამოწმებელი ბიომარკერების რაოდენობაზე და ბიომარკერისთვის შესამოწმებელი პაციენტების რაოდენობაზე. ზოგიერთ შემთხვევაში, IHC/FISH-ის გამოყენება საკმარისია, განსაკუთრებით მაშინ, როდესაც სამიზნე იდენტიფიცირებულია, როგორიცაა ესტროგენის რეცეპტორების, პროგესტერონის რეცეპტორების და ERBB2-ის აღმოჩენა ძუძუს კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში. თუ საჭიროა გენომური მუტაციების უფრო ყოვლისმომცველი შესწავლა და პოტენციური თერაპიული სამიზნეების ძიება, NGS უფრო ორგანიზებული და ეკონომიურია. გარდა ამისა, NGS შეიძლება განიხილებოდეს იმ შემთხვევებში, როდესაც IHC/FISH შედეგები ბუნდოვანი ან არადამაჯერებელია.

სხვადასხვა გაიდლაინი იძლევა მითითებებს იმის შესახებ, თუ რომელი პაციენტები უნდა იყვნენ გენეტიკური ტესტირების ჩატარების უფლებამოსილნი. 2020 წელს ESMO-ს ზუსტი მედიცინის სამუშაო ჯგუფმა გამოსცა პირველი რეკომენდაციები NGS ტესტირების შესახებ შორსწასული კიბოთი დაავადებული პაციენტებისთვის, რეკომენდაციით ჩაუტარდათ რუტინული NGS ტესტირება შორსწასული არაბრტყელუჯრედოვანი არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს, პროსტატის კიბოს, მსხვილი ნაწლავის კიბოს, სანაღვლე სადინრის კიბოს და საკვერცხის კიბოს სიმსივნის ნიმუშებისთვის, ხოლო 2024 წელს ESMO-მ ამის საფუძველზე განაახლა რეკომენდაციები და რეკომენდაცია გაუწია სარძევე ჯირკვლის კიბოს და იშვიათი სიმსივნეების ჩართვას, როგორიცაა კუჭ-ნაწლავის სტრომული სიმსივნეები, სარკომა, ფარისებრი ჯირკვლის კიბო და უცნობი წარმოშობის კიბო.
2022 წელს, ASCO-ს კლინიკურ მოსაზრებაში, რომელიც ეხება სომატური გენომის ტესტირებას მეტასტაზური ან შორსწასული კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში, ნათქვამია, რომ თუ ბიომარკერებთან დაკავშირებული თერაპია დამტკიცებულია მეტასტაზური ან შორსწასული მყარი სიმსივნეების მქონე პაციენტებში, ამ პაციენტებისთვის რეკომენდებულია გენეტიკური ტესტირება. მაგალითად, გენომური ტესტირება უნდა ჩატარდეს მეტასტაზური მელანომის მქონე პაციენტებში BRAF V600E მუტაციების სკრინინგისთვის, რადგან RAF და MEK ინჰიბიტორები დამტკიცებულია ამ ჩვენებისთვის. გარდა ამისა, გენეტიკური ტესტირება ასევე უნდა ჩატარდეს, თუ პაციენტისთვის შესაყვანი პრეპარატის მიმართ რეზისტენტობის მკაფიო მარკერი არსებობს. მაგალითად, ეგფრმაბი არაეფექტურია KRAS მუტანტის კოლორექტალური კიბოს დროს. პაციენტის გენის სეკვენირებისთვის ვარგისიანობის განხილვისას, უნდა გავითვალისწინოთ პაციენტის ფიზიკური მდგომარეობა, თანმხლები დაავადებები და სიმსივნის სტადია, რადგან გენომის სეკვენირებისთვის საჭირო ნაბიჯების სერია, მათ შორის პაციენტის თანხმობა, ლაბორატორიული დამუშავება და სეკვენირების შედეგების ანალიზი, მოითხოვს, რომ პაციენტს ჰქონდეს ადეკვატური ფიზიკური შესაძლებლობები და სიცოცხლის ხანგრძლივობა.
სომატური მუტაციების გარდა, ზოგიერთი კიბოს შემთხვევაშიც უნდა ჩატარდეს ჩანასახოვანი გენების ტესტირება. ჩანასახოვანი ხაზის მუტაციების ტესტირებამ შეიძლება გავლენა მოახდინოს ისეთი კიბოს მკურნალობის გადაწყვეტილებებზე, როგორიცაა BRCA1 და BRCA2 მუტაციები სარძევე ჯირკვლის, საკვერცხეების, პროსტატის და პანკრეასის კიბოს დროს. ჩანასახოვანი ხაზის მუტაციებს ასევე შეიძლება ჰქონდეს გავლენა პაციენტებში კიბოს სამომავლო სკრინინგსა და პრევენციაზე. პაციენტები, რომლებიც პოტენციურად შესაფერისია ჩანასახოვანი ხაზის მუტაციების ტესტირებისთვის, უნდა აკმაყოფილებდნენ გარკვეულ პირობებს, რომლებიც მოიცავს ისეთ ფაქტორებს, როგორიცაა კიბოს ოჯახური ისტორია, დიაგნოზის დასმის ასაკი და კიბოს ტიპი. თუმცა, ბევრი პაციენტი (50%-მდე), რომელიც ატარებს პათოგენურ მუტაციებს ჩანასახოვან ხაზში, არ აკმაყოფილებს ტრადიციულ კრიტერიუმებს ჩანასახოვანი ხაზის მუტაციების ტესტირებისთვის ოჯახური ისტორიის საფუძველზე. ამიტომ, მუტაციის მატარებლების იდენტიფიცირების მაქსიმიზაციის მიზნით, ეროვნული ყოვლისმომცველი კიბოს ქსელი (NCCN) რეკომენდაციას უწევს, რომ სარძევე ჯირკვლის, საკვერცხეების, ენდომეტრიუმის, პანკრეასის, კოლორექტალური ან პროსტატის კიბოს მქონე ყველა ან უმეტეს პაციენტს ჩაუტარდეს ტესტირება ჩანასახოვანი ხაზის მუტაციებზე.
გენეტიკური ტესტირების დროის თვალსაზრისით, რადგან კლინიკურად მნიშვნელოვანი მამოძრავებელი მუტაციების აბსოლუტური უმრავლესობა კლონურია და შედარებით სტაბილურია კიბოს პროგრესირებისას, მიზანშეწონილია პაციენტებზე გენეტიკური ტესტირების ჩატარება შორსწასული კიბოს დიაგნოზის დასმის დროს. შემდგომი გენეტიკური ტესტირებისთვის, განსაკუთრებით მოლეკულური მიზნობრივი თერაპიის შემდეგ, ctDNA ტესტირება უფრო უპირატესობას ანიჭებს სიმსივნური ქსოვილის დნმ-ს, რადგან სისხლის დნმ შეიძლება შეიცავდეს დნმ-ს ყველა სიმსივნური დაზიანებისგან, რაც უფრო ხელს უწყობს სიმსივნის ჰეტეროგენულობის შესახებ ინფორმაციის მიღებას.
მკურნალობის შემდეგ ctDNA-ს ანალიზით შესაძლებელია სიმსივნის მკურნალობაზე რეაქციის პროგნოზირება და დაავადების პროგრესირების სტანდარტულ ვიზუალიზაციის მეთოდებთან შედარებით ადრე იდენტიფიცირება. თუმცა, მკურნალობის გადაწყვეტილებების მისაღებად ამ მონაცემების გამოყენების პროტოკოლები არ არის დადგენილი და ctDNA ანალიზი არ არის რეკომენდებული, თუ კლინიკურ კვლევებში არ არის. ctDNA ასევე შეიძლება გამოყენებულ იქნას რადიკალური სიმსივნის ოპერაციის შემდეგ მცირე ნარჩენი დაზიანებების შესაფასებლად. ოპერაციის შემდეგ ctDNA ტესტირება დაავადების შემდგომი პროგრესირების ძლიერი პროგნოზირების ფაქტორია და შეიძლება დაეხმაროს იმის დადგენაში, ისარგებლებს თუ არა პაციენტი ადიუვანტური ქიმიოთერაპიისგან, მაგრამ მაინც არ არის რეკომენდებული ctDNA-ს გამოყენება კლინიკური კვლევების გარეთ ადიუვანტური ქიმიოთერაპიის გადაწყვეტილებების მისაღებად.

მონაცემთა დამუშავება გენომის სეკვენირების პირველი ნაბიჯი არის პაციენტის ნიმუშებიდან დნმ-ის ამოღება, ბიბლიოთეკების მომზადება და სეკვენირების ნედლი მონაცემების გენერირება. ნედლი მონაცემები საჭიროებს შემდგომ დამუშავებას, მათ შორის დაბალი ხარისხის მონაცემების ფილტრაციას, მათ შედარებას საცნობარო გენომთან, სხვადასხვა ტიპის მუტაციების იდენტიფიცირებას სხვადასხვა ანალიტიკური ალგორითმების მეშვეობით, ამ მუტაციების ცილის ტრანსლაციაზე ზემოქმედების დადგენას და ჩანასახოვანი ხაზის მუტაციების ფილტრაციას.
დრაივერის გენის ანოტაცია შექმნილია დრაივერისა და მგზავრის მუტაციების გასარჩევად. დრაივერის მუტაციები იწვევს სიმსივნის სუპრესორული გენის აქტივობის დაკარგვას ან გაძლიერებას. სიმსივნის სუპრესორული გენების ინაქტივაციამდე მიმავალი მცირე ვარიანტები მოიცავს ნონსენს მუტაციებს, ჩარჩოში გადანაცვლების მუტაციებს და გასაღების სპლაისინგის ადგილის მუტაციებს, ასევე ნაკლებად ხშირ სტარტის კოდონის წაშლას, სტოპ კოდონის წაშლას და ინტრონის ჩასმის/წაშლის მუტაციების ფართო სპექტრს. გარდა ამისა, მისენს მუტაციებმა და ინტრონის ჩასმის/წაშლის მცირე მუტაციებმა ასევე შეიძლება გამოიწვიოს სიმსივნის სუპრესორული გენის აქტივობის დაკარგვა მნიშვნელოვან ფუნქციურ დომენებზე ზემოქმედებისას. სიმსივნის სუპრესორული გენის აქტივობის დაკარგვამდე მიმავალი სტრუქტურული ვარიანტები მოიცავს გენის ნაწილობრივ ან სრულ წაშლას და სხვა გენომურ ვარიანტებს, რომლებიც იწვევს გენის კითხვის ჩარჩოს განადგურებას. ონკოგენების გაძლიერებული ფუნქციის გამომწვევი მცირე ვარიანტები მოიცავს მისენს მუტაციებს და ზოგჯერ ინტრონის ჩასმას/წაშლის ჩასმას, რომლებიც მიზნად ისახავს ცილის მნიშვნელოვან ფუნქციურ დომენებს. იშვიათ შემთხვევებში, ცილის შემოკლებამ ან სპლაისინგის ადგილის მუტაციებმა შეიძლება გამოიწვიოს ონკოგენების აქტივაცია. ონკოგენის აქტივაციამდე მიმავალი სტრუქტურული ვარიაციები მოიცავს გენის შერწყმას, გენის წაშლას და გენის დუბლირებას.
გენომური ვარიაციის კლინიკური ინტერპრეტაცია აფასებს იდენტიფიცირებული მუტაციების კლინიკურ მნიშვნელობას, ანუ მათ პოტენციურ დიაგნოსტიკურ, პროგნოზულ ან თერაპიულ ღირებულებას. არსებობს რამდენიმე მტკიცებულებებზე დაფუძნებული შეფასების სისტემა, რომელთა გამოყენება შესაძლებელია გენომური ვარიაციის კლინიკური ინტერპრეტაციის წარმართვისთვის.
მემორიალ სლოუნ-კეტერინგის კიბოს ცენტრის ზუსტი მედიცინის ონკოლოგიის მონაცემთა ბაზა (OncoKB) გენის ვარიანტებს ოთხ დონედ აკლასიფიცირებს პრეპარატის გამოყენების პროგნოზირებადი მნიშვნელობის მიხედვით: დონე 1/2, FDA-ს მიერ დამტკიცებული ან კლინიკურად სტანდარტული ბიომარკერები, რომლებიც პროგნოზირებენ კონკრეტული ჩვენების რეაქციას დამტკიცებულ პრეპარატზე; დონე 3, FDA-ს მიერ დამტკიცებული ან არადამტკიცებული ბიომარკერები, რომლებიც პროგნოზირებენ რეაქციას ახალ მიზნობრივ პრეპარატებზე, რომლებმაც კლინიკურ კვლევებში პერსპექტიული შედეგი აჩვენეს და დონე 4, FDA-ს მიერ არადამტკიცებული ბიომარკერები, რომლებიც პროგნოზირებენ რეაქციას ახალ მიზნობრივ პრეპარატებზე, რომლებმაც კლინიკურ კვლევებში დამაჯერებელი ბიოლოგიური მტკიცებულება აჩვენეს. დაემატა მეხუთე ქვეჯგუფი, რომელიც დაკავშირებულია მკურნალობისადმი რეზისტენტობასთან.
სომატური ვარიაციის ინტერპრეტაციის ამერიკული საზოგადოების (AMP)/კლინიკური ონკოლოგიის ამერიკული საზოგადოების (ASCO)/ამერიკელი პათოლოგების კოლეჯის (CAP) რეკომენდაციები სომატურ ვარიაციას ოთხ კატეგორიად ყოფს: I ხარისხი, ძლიერი კლინიკური მნიშვნელობით; II ხარისხი, პოტენციური კლინიკური მნიშვნელობით; III ხარისხი, კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია; IV ხარისხი, კლინიკურად მნიშვნელოვანი არ არის. მკურნალობის გადაწყვეტილებებისთვის მხოლოდ I და II ხარისხის ვარიანტებია ღირებული.
ESMO-ს მოლეკულური სამიზნე კლინიკური ოპერატიულობის შკალა (ESCAT) გენის ვარიანტებს ექვს დონედ კლასიფიკაციას უკეთებს: დონე I, რუტინული გამოყენებისთვის შესაფერისი სამიზნეები; ფაზა II, სამიზნე, რომლის შესწავლაც ჯერ კიდევ მიმდინარეობს და სავარაუდოდ გამოყენებული იქნება იმ პაციენტთა პოპულაციის სკრინინგისთვის, რომლებსაც შეიძლება ჰქონდეთ სარგებელი სამიზნე პრეპარატით, თუმცა ამის დასადასტურებლად მეტი მონაცემია საჭირო. ხარისხი III, სამიზნე გენის ვარიანტები, რომლებმაც კლინიკური სარგებელი აჩვენეს სხვა კიბოს სახეობებში; ხარისხი IV, მხოლოდ სამიზნე გენის ვარიანტები, რომლებიც დადასტურებულია პრეკლინიკური მტკიცებულებებით; ხარისხი V-ში, არსებობს მტკიცებულებები, რომლებიც ადასტურებს მუტაციის დამიზნების კლინიკურ მნიშვნელობას, მაგრამ სამიზნის საწინააღმდეგო მონოთერაპიის გამოყენება არ ახანგრძლივებს გადარჩენას, ან შეიძლება გამოყენებულ იქნას კომბინირებული მკურნალობის სტრატეგია; ხარისხი X, კლინიკური ღირებულების არარსებობა.