სიახლეები

წლევანდელი ლასკერის საბაზისო სამედიცინო კვლევის ჯილდო დემის ჰასაბისს და ჯონ ჯამპერს გადაეცათ AlphaFold ხელოვნური ინტელექტის სისტემის შექმნაში შეტანილი წვლილისთვის, რომელიც ამინომჟავების პირველი რიგის თანმიმდევრობის საფუძველზე ცილების სამგანზომილებიან სტრუქტურას პროგნოზირებს.

მათი შედეგები წყვეტს პრობლემას, რომელიც დიდი ხანია აწუხებს სამეცნიერო საზოგადოებას და კარს უხსნის ბიოსამედიცინო სფეროში კვლევის დაჩქარებას. ცილები მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ დაავადებების განვითარებაში: ალცჰაიმერის დაავადების დროს ისინი იკეცება და ერთმანეთში იკრავს; კიბოს დროს მათი მარეგულირებელი ფუნქცია იკარგება; თანდაყოლილი მეტაბოლური დარღვევების დროს ისინი დისფუნქციურია; კისტოზური ფიბროზის დროს ისინი უჯრედში არასწორ სივრცეში ხვდებიან. ეს მხოლოდ რამდენიმეა იმ მრავალი მექანიზმიდან, რომლებიც დაავადებას იწვევს. ცილის დეტალური სტრუქტურის მოდელები უზრუნველყოფს ატომურ კონფიგურაციებს, ხელს უწყობს მაღალი აფინურობის მოლეკულების დიზაინის ან შერჩევის წარმართვას და აჩქარებს მედიკამენტების აღმოჩენას.

ცილის სტრუქტურები, როგორც წესი, განისაზღვრება რენტგენის კრისტალოგრაფიით, ბირთვული მაგნიტური რეზონანსით და კრიოელექტრონული მიკროსკოპიით. ეს მეთოდები ძვირი და შრომატევადია. ამის შედეგად, ცილის სტრუქტურის 3D მონაცემთა ბაზები მხოლოდ დაახლოებით 200,000 სტრუქტურული მონაცემით არსებობს, ხოლო დნმ-ის სეკვენირების ტექნოლოგიამ 8 მილიონზე მეტი ცილის თანმიმდევრობა წარმოქმნა. 1960-იან წლებში ანფინსენმა და სხვებმა აღმოაჩინეს, რომ ამინომჟავების 1D თანმიმდევრობას შეუძლია სპონტანურად და განმეორებითად გადაიკეცოს ფუნქციურ სამგანზომილებიან კონფორმაციაში (სურათი 1A) და რომ მოლეკულურ „შაპერონებს“ შეუძლიათ ამ პროცესის დაჩქარება და ხელშეწყობა. ამ დაკვირვებებმა მოლეკულურ ბიოლოგიაში 60-წლიანი გამოწვევა გამოიწვია: ცილების 3D სტრუქტურის პროგნოზირება ამინომჟავების 1D თანმიმდევრობიდან. ადამიანის გენომის პროექტის წარმატებით, 1D ამინომჟავების თანმიმდევრობების მიღების ჩვენი უნარი მნიშვნელოვნად გაუმჯობესდა და ეს გამოწვევა კიდევ უფრო აქტუალური გახდა.

ცილოვანი სტრუქტურების პროგნოზირება რამდენიმე მიზეზის გამო რთულია. პირველ რიგში, თითოეულ ამინომჟავაში თითოეული ატომის ყველა შესაძლო სამგანზომილებიანი პოზიცია დიდ კვლევას მოითხოვს. მეორეც, ცილები მაქსიმალურად იყენებენ კომპლემენტარობას მათ ქიმიურ სტრუქტურაში ატომების ეფექტურად კონფიგურაციისთვის. ვინაიდან ცილებს, როგორც წესი, აქვთ ასობით წყალბადური ბმის „დონორი“ (ჩვეულებრივ ჟანგბადი), რომლებიც ახლოს უნდა იყვნენ წყალბადური ბმის „აქცეპტორთან“ (ჩვეულებრივ, აზოტი წყალბადთან შეკავშირებული), შეიძლება ძალიან რთული იყოს ისეთი კონფორმაციების პოვნა, სადაც თითქმის ყველა დონორი ახლოსაა აქცეპტორთან. მესამე, ექსპერიმენტული მეთოდების ტრენინგისთვის შეზღუდული მაგალითებია, ამიტომ აუცილებელია ამინომჟავებს შორის პოტენციური სამგანზომილებიანი ურთიერთქმედების გაგება 1D თანმიმდევრობების საფუძველზე, შესაბამისი ცილების ევოლუციის შესახებ ინფორმაციის გამოყენებით.

ფიზიკა პირველად გამოიყენეს ატომების ურთიერთქმედების მოდელირებისთვის საუკეთესო კონფორმაციის ძიებისას და შემუშავდა მეთოდი ცილების სტრუქტურის პროგნოზირებისთვის. კარპლუსს, ლევიტს და უორშელს მიენიჭათ 2013 წლის ნობელის პრემია ქიმიის დარგში ცილების გამოთვლით სიმულაციაზე მუშაობისთვის. თუმცა, ფიზიკაზე დაფუძნებული მეთოდები გამოთვლით ძვირია და საჭიროებს მიახლოებით დამუშავებას, ამიტომ ზუსტი სამგანზომილებიანი სტრუქტურების პროგნოზირება შეუძლებელია. კიდევ ერთი „ცოდნაზე დაფუძნებული“ მიდგომაა ცნობილი სტრუქტურებისა და თანმიმდევრობების მონაცემთა ბაზების გამოყენება მოდელების ხელოვნური ინტელექტისა და მანქანური სწავლების (AI-ML) მეშვეობით მომზადებისთვის. ჰასაბისი და ჯამპერი იყენებენ როგორც ფიზიკის, ასევე AI-ML-ის ელემენტებს, მაგრამ მიდგომის ინოვაცია და შესრულების ნახტომი ძირითადად AI-ML-დან მომდინარეობს. ორმა მკვლევარმა შემოქმედებითად გააერთიანა დიდი საჯარო მონაცემთა ბაზები სამრეწველო დონის გამოთვლით რესურსებთან AlphaFold-ის შესაქმნელად.

როგორ ვიცით, რომ მათ „გადაჭრეს“ სტრუქტურული პროგნოზირების თავსატეხი? 1994 წელს დაარსდა სტრუქტურის პროგნოზირების კრიტიკული შეფასების (CASP) კონკურსი, რომელიც ყოველ ორ წელიწადში ერთხელ იმართება სტრუქტურული პროგნოზირების პროგრესის თვალყურის დევნებისთვის. მკვლევარები გაუზიარებენ ერთმანეთს იმ ცილის 1D თანმიმდევრობას, რომლის სტრუქტურაც ახლახანს გაშიფრეს, მაგრამ რომლის შედეგები ჯერ არ გამოქვეყნებულა. პროგნოზირების სპეციალისტი პროგნოზირებს სამგანზომილებიან სტრუქტურას ამ 1D თანმიმდევრობის გამოყენებით, ხოლო შემფასებელი დამოუკიდებლად აფასებს პროგნოზირებული შედეგების ხარისხს, ექსპერიმენტატორის მიერ მოწოდებულ სამგანზომილებიან სტრუქტურასთან შედარებით (რომელიც მხოლოდ შემფასებლისთვის არის მოწოდებული). CASP ატარებს ნამდვილ ბრმა მიმოხილვებს და აღრიცხავს მეთოდოლოგიურ ინოვაციებთან დაკავშირებულ პერიოდულ შესრულების ნახტომებს. 2020 წელს CASP-ის მე-14 კონფერენციაზე AlphaFold-ის პროგნოზირების შედეგებმა აჩვენა შესრულების ისეთი ნახტომი, რომ ორგანიზატორებმა გამოაცხადეს, რომ 3D სტრუქტურის პროგნოზირების პრობლემა გადაჭრილია: პროგნოზების უმეტესობის სიზუსტე ექსპერიმენტული გაზომვების სიზუსტესთან ახლოს იყო.

უფრო ფართო მნიშვნელობა იმაში მდგომარეობს, რომ ჰასაბისისა და ჯამპერის ნაშრომი დამაჯერებლად აჩვენებს, თუ როგორ შეუძლია ხელოვნური ინტელექტის, მანქანური სწავლების (AI-ML) მეცნიერების ტრანსფორმაციას. მათი კვლევა აჩვენებს, რომ ხელოვნურ ინტელექტს შეუძლია რთული სამეცნიერო ჰიპოთეზების აგება მრავალი მონაცემთა წყაროდან, რომ ყურადღების მექანიზმებს (ChatGPT-ის მსგავსი) შეუძლიათ მონაცემთა წყაროებში ძირითადი დამოკიდებულებებისა და კორელაციების აღმოჩენა და რომ ხელოვნურ ინტელექტს შეუძლია თავად შეაფასოს თავისი გამომავალი შედეგების ხარისხი. ხელოვნური ინტელექტის, არსებითად, მეცნიერებაა.