სიახლეები

კახექსია სისტემური დაავადებაა, რომელიც ხასიათდება წონის დაკლებით, კუნთებისა და ცხიმოვანი ქსოვილის ატროფიით და სისტემური ანთებით. კახექსია კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში სიკვდილის ერთ-ერთი მთავარი გართულება და მიზეზია. დადგენილია, რომ კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში კახექსიის შემთხვევები 25%-დან 70%-მდე აღწევს და მსოფლიოში ყოველწლიურად დაახლოებით 9 მილიონი ადამიანი იტანჯება კახექსიით, რომელთაგან 80%, სავარაუდოდ, დიაგნოზიდან ერთი წლის განმავლობაში გარდაიცვლება. გარდა ამისა, კახექსია მნიშვნელოვნად მოქმედებს პაციენტის ცხოვრების ხარისხზე (QOL) და ამძაფრებს მკურნალობასთან დაკავშირებულ ტოქსიკურობას.

კახექსიის ეფექტურ ჩარევას დიდი მნიშვნელობა აქვს კიბოთი დაავადებული პაციენტების ცხოვრების ხარისხისა და პროგნოზის გასაუმჯობესებლად. თუმცა, კახექსიის პათოფიზიოლოგიური მექანიზმების შესწავლაში გარკვეული პროგრესის მიუხედავად, შესაძლო მექანიზმებზე დაყრდნობით შემუშავებული მრავალი პრეპარატი მხოლოდ ნაწილობრივ ეფექტური ან არაეფექტურია. ამჟამად არ არსებობს აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის (FDA) მიერ დამტკიცებული ეფექტური მკურნალობა.

კახექსია (გამოფიტვის სინდრომი) ძალიან ხშირია კიბოს მრავალი სახეობის მქონე პაციენტებში, რაც ხშირად იწვევს წონის დაკლებას, კუნთების ატროფიას, ცხოვრების ხარისხის დაქვეითებას, ფუნქციის დარღვევას და გადარჩენის ხანგრძლივობის შემცირებას. საერთაშორისოდ შეთანხმებული სტანდარტების თანახმად, ეს მულტიფაქტორული სინდრომი განისაზღვრება, როგორც სხეულის მასის ინდექსი (BMI, წონა [კგ] გაყოფილი სიმაღლეზე [მ] კვადრატზე) 20-ზე ნაკლები ან, სარკოპენიის მქონე პაციენტებში, ექვს თვეში 5%-ზე მეტი წონის დაკლება ან 2%-ზე მეტი წონის დაკლება. ამჟამად, შეერთებულ შტატებსა და ევროპაში კიბოს კახექსიის სამკურნალოდ სპეციალურად არცერთი პრეპარატი არ არის დამტკიცებული, რაც მკურნალობის შეზღუდულ ვარიანტებს იწვევს.
ბოლოდროინდელი რეკომენდაციები, რომლებიც ოლანზაპინის დაბალი დოზით მიღებას გვირჩევენ მადის და წონის გასაუმჯობესებლად შორსწასული კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში, ძირითადად ეფუძნება ერთცენტრიანი კვლევის შედეგებს. ამას გარდა, პროგესტერონის ანალოგების ან გლუკოკორტიკოიდების ხანმოკლე გამოყენებამ შესაძლოა შეზღუდული სარგებელი მოგვცეს, თუმცა არსებობს გვერდითი მოვლენების რისკი (მაგალითად, პროგესტერონის გამოყენება, რომელიც დაკავშირებულია თრომბოემბოლიურ მოვლენებთან). სხვა პრეპარატების კლინიკურმა კვლევებმა ვერ აჩვენა საკმარისი ეფექტურობა მარეგულირებელი ორგანოების მიერ დამტკიცების მისაღებად. მიუხედავად იმისა, რომ ანამორინი (ზრდის ჰორმონის გამომყოფი პეპტიდების პერორალური ვერსია) დამტკიცებულია იაპონიაში კიბოს კახექსიის სამკურნალოდ, პრეპარატმა მხოლოდ გარკვეულწილად გაზარდა სხეულის შემადგენლობა, არ გააუმჯობესა მოჭიდების ძალა და საბოლოოდ არ დაამტკიცა აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციამ (FDA). არსებობს კიბოს კახექსიის უსაფრთხო, ეფექტური და მიზანმიმართული მკურნალობის გადაუდებელი აუცილებლობა.
ზრდის დიფერენციაციის ფაქტორი 15 (GDF-15) სტრესით გამოწვეული ციტოკინია, რომელიც უკავშირდება გლიის მიერ წარმოებულ ნეიროტროფული ფაქტორების ოჯახის რეცეპტორის ალფა-მსგავს ცილას (GFRAL) ტვინის უკანა ნაწილში. GDF-15-GFRAL გზა იდენტიფიცირებულია, როგორც ანორექსიისა და წონის რეგულირების ძირითადი რეგულატორი და მნიშვნელოვან როლს ასრულებს კახექსიის პათოგენეზში. ცხოველთა მოდელებში GDF-15-ს შეუძლია კახექსიის გამოწვევა, ხოლო GDF-15-ის ინჰიბირებამ შეიძლება შეამსუბუქოს ეს სიმპტომი. გარდა ამისა, კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში GDF-15-ის მომატებული დონე ასოცირდება სხეულის წონისა და ჩონჩხის კუნთების მასის შემცირებასთან, ძალის შემცირებასთან და გადარჩენის შემცირებულ ხანგრძლივობასთან, რაც ხაზს უსვამს GDF-15-ის, როგორც პოტენციური თერაპიული სამიზნის, ღირებულებას.
პონსეგრომაბი (PF-06946860) არის მაღალსელექციური ჰუმანიზებული მონოკლონური ანტისხეული, რომელსაც შეუძლია დაუკავშირდეს მოცირკულირე GDF-15-ს, რითაც თრგუნავს მის ურთიერთქმედებას GFRAL რეცეპტორთან. მცირე, ღია ფაზის 1b კვლევაში, კიბოს კახექსიით და მოცირკულირე GDF-15-ის მომატებული დონის მქონე 10 პაციენტი მკურნალობდა პონსეგრომაბით და აღენიშნებოდათ წონის, მადის და ფიზიკური აქტივობის გაუმჯობესება, ხოლო შრატის GDF-15-ის დონე დათრგუნული იყო და გვერდითი მოვლენები დაბალი იყო. ამის საფუძველზე, ჩვენ ჩავატარეთ მე-2 ფაზის კლინიკური კვლევა, რათა შეგვეფასებინა პონსეგრომაბის უსაფრთხოება და ეფექტურობა პაციენტებში კიბოს კახექსიით და მოცირკულირე GDF-15-ის მომატებული დონით, პლაცებოსთან შედარებით, რათა შეგვემოწმებინა ჰიპოთეზა, რომ GDF-15 დაავადების პირველადი პათოგენეზია.
კვლევაში მონაწილეობდნენ ზრდასრული პაციენტები, რომლებსაც აღენიშნებოდათ კიბოსთან (არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბო, პანკრეასის კიბო ან მსხვილი ნაწლავის კიბო) დაკავშირებული კახექსია, შრატის GDF-15-ის დონე მინიმუმ 1500 პგ/მლ, აღმოსავლეთის სიმსივნის კონსორციუმის (ECOG) ფიტნეს სტატუსის ქულა ≤3 და სიცოცხლის ხანგრძლივობა მინიმუმ 4 თვე.
ჩარიცხული პაციენტები შემთხვევითობის პრინციპით შეირჩნენ კანქვეშ ყოველ 4 კვირაში ერთხელ 1:1:1 თანაფარდობით პონსეგრომაბის 3 დოზის, 100 მგ, 200 მგ ან 400 მგ, ან პლაცებოს, მისაღებად. პირველადი საბოლოო წერტილი იყო სხეულის წონის ცვლილება საწყის დონესთან შედარებით 12 კვირაში. ძირითადი მეორადი საბოლოო წერტილი იყო ანორექსია კახექსიის ქვესკალის (FAACT-ACS) ქულის საწყის დონესთან შედარებით ცვლილება, რაც ანორექსია კახექსიის თერაპიული ფუნქციის შეფასებას წარმოადგენს. სხვა მეორადი საბოლოო წერტილები მოიცავდა კიბოსთან ასოცირებულ კახექსიის სიმპტომების დღიურის ქულებს, ფიზიკური აქტივობის საწყის ცვლილებებს და სიარულის საბოლოო წერტილებს, რომლებიც იზომებოდა ტარებადი ციფრული ჯანმრთელობის მოწყობილობების გამოყენებით. მინიმალური ტარების დროის მოთხოვნები წინასწარ არის მითითებული. უსაფრთხოების შეფასება მოიცავდა მკურნალობის დროს გვერდითი მოვლენების რაოდენობას, ლაბორატორიული ტესტების შედეგებს, სასიცოცხლო ნიშნებს და ელექტროკარდიოგრამებს. საძიებო საბოლოო წერტილები მოიცავდა წელის ჩონჩხის კუნთების ინდექსის საწყის ცვლილებებს (ჩონჩხის კუნთების ფართობი გაყოფილი სიმაღლეზე კვადრატზე), რომელიც დაკავშირებულია სისტემურ ჩონჩხის კუნთთან.

სულ 187 პაციენტი შემთხვევითობის პრინციპით შეირჩა პონსეგრომაბის 100 მგ (46 პაციენტი), 200 მგ (46 პაციენტი), 400 მგ (50 პაციენტი) ან პლაცებო (45 პაციენტი) მისაღებად. სამოცდათოთხმეტი (40 პროცენტი) არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბო ჰქონდა, 59-ს (32 პროცენტი) - პანკრეასის კიბო და 54-ს (29 პროცენტი) - მსხვილი ნაწლავის კიბო.
100 მგ, 200 მგ და 400 მგ ჯგუფებსა და პლაცებოს შორის სხვაობა შესაბამისად 1.22 კგ, 1.92 კგ და 2.81 კგ იყო.

ნახაზზე ნაჩვენებია პირველადი საბოლოო წერტილი (სხეულის წონის ცვლილება საწყისიდან 12 კვირამდე) პონსეგრომაბის და პლაცებოს ჯგუფებში კიბოს კახექსიის მქონე პაციენტებისთვის. სიკვდილის კონკურენტული რისკისა და სხვა თანმხლები მოვლენების, როგორიცაა მკურნალობის შეწყვეტა, კორექტირების შემდეგ, პირველადი საბოლოო წერტილი გაანალიზდა სტრატიფიცირებული Emax მოდელით, ბაიესის სახსრების გრძივი ანალიზის მე-12 კვირის შედეგების გამოყენებით (მარცხნივ). პირველადი საბოლოო წერტილები ასევე გაანალიზდა მსგავსი მეთოდით, ფაქტობრივი მკურნალობის სავარაუდო სამიზნეების გამოყენებით, სადაც ყველა თანმხლები მოვლენის შემდეგ დაკვირვებები შემოკლებული იყო (მარჯვენა სურათი). ნდობის ინტერვალები (მითითებულია სტატიაში)

400 მგ პონსეგრომაბის სხეულის წონაზე გავლენა თანმიმდევრული იყო ძირითად წინასწარ განსაზღვრულ ქვეჯგუფებში, მათ შორის კიბოს ტიპის, შრატის GDF-15 დონის კვარტილის, პლატინის ბაზაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის ზემოქმედების, სხეულის მასის ინდექსის და საწყისი სისტემური ანთების მიხედვით. წონის ცვლილება შეესაბამებოდა GDF-15-ის ინჰიბირებას 12 კვირაში.

ძირითადი ქვეჯგუფების შერჩევა დაფუძნებული იყო პოსტ-ჰოკ ბაიესის სახსრების გრძივი ანალიზის საფუძველზე, რომელიც ჩატარდა მკურნალობის სტრატეგიის სავარაუდო მიზნის საფუძველზე სიკვდილის კონკურენტული რისკის კორექტირების შემდეგ. ნდობის ინტერვალები არ უნდა იქნას გამოყენებული ჰიპოთეზის ტესტირების შემცვლელად მრავალჯერადი კორექტირების გარეშე. BMI წარმოადგენს სხეულის მასის ინდექსს, C-რეაქტიული ცილა წარმოადგენს C-რეაქტიულ ცილას, ხოლო GDF-15 წარმოადგენს ზრდის დიფერენციაციის ფაქტორ 15-ს.
საწყის ეტაპზე, 200 მგ პონსეგრომაბის ჯგუფში პაციენტების უფრო მაღალმა წილმა არ აღნიშნა მადის დაქვეითება; პლაცებოსთან შედარებით, 100 მგ და 400 მგ პონსეგრომაბის ჯგუფებში პაციენტებმა 12 კვირის შემდეგ აღნიშნეს მადის გაუმჯობესება საწყისთან შედარებით, FAACT-ACS ქულების ზრდით, შესაბამისად, 4.12 და 4.5077. 200 მგ ჯგუფსა და პლაცებო ჯგუფს შორის FAACT-ACS ქულებში მნიშვნელოვანი განსხვავება არ დაფიქსირებულა.
წინასწარ განსაზღვრული ტარების დროის მოთხოვნებისა და მოწყობილობის პრობლემების გამო, შესაბამისად, 59 და 68 პაციენტმა მოგვაწოდა მონაცემები ფიზიკური აქტივობისა და სიარულის საბოლოო წერტილების ცვლილებების შესახებ საწყის დონესთან შედარებით. ამ პაციენტებს შორის, პლაცებო ჯგუფთან შედარებით, 400 მგ ჯგუფის პაციენტებს 12 კვირაში საერთო აქტივობის ზრდა აღენიშნებოდათ, დღეში არასედენტური ფიზიკური აქტივობის 72 წუთით გაზრდით. გარდა ამისა, 400 მგ ჯგუფში ასევე გაიზარდა წელის ჩონჩხის კუნთების ინდექსი 12 კვირაში.
გვერდითი მოვლენების სიხშირე პონსეგრომაბის ჯგუფში 70% იყო, პლაცებოს ჯგუფში კი 80%-ს შეადგენდა და ერთდროულად სისტემური კიბოს საწინააღმდეგო თერაპიის მიმღები პაციენტების 90%-ში აღინიშნა. გულისრევისა და ღებინების სიხშირე პონსეგრომაბის ჯგუფში უფრო დაბალი იყო.